미토콘드리아 기능장애는 헌팅턴병(Huntington's disease, HD)에서 신경세포 손상과 연관되어 있지만, 미토콘드리아 의존적 병인 병리의 정확한 기전은 아직 이해되지 않았다. 본 연구에서 우리는 XIAP와 p53의 공위치화(colocalization)가 정상 대상자의 세포질 구획에서 현저하게 나타났으나 HD 환자 및 HD 형질전환 동물 모델에서는 감소함을 확인하였다. 돌연변이 헌팅틴(mutant Huntingtin, mHTT)의 과발현은 시험관 내 및 생체 내에서 선조체(striatal) 세포에서 XIAP의 수준을 감소시키고 p53의 미토콘드리아 국소화를 증가시켰다. 흥미롭게도 XIAP는 p53의 C-말단 도메인과 직접 상호작용하였으며, 자가포식(autophagy)을 통해 p53의 안정성을 감소시켰다. XIAP의 과발현은 미토콘드리아 표적화 p53(Mito-p53)로 유도된 미토콘드리아 산화 스트레스 및 선조체 세포 사멸을 예방한 반면, XIAP의 억제(knockdown)는 시험관 내에서 Mito-p53로 유도된 신경세포 손상을 악화시켰다. 생체 내에서 AAV-shRNA XIAP를 등쪽 선조체(dorsal striatum)에 전달하면 질병의 빠른 발병이 유도되었고, WT 형제(littermate) 마우스에 비해 HD 형질전환 마우스(N171-82Q)의 생존기간이 감소하였다. XIAP 기능장애는 선조체 세포에서 미토콘드리아 cristae의 초미세구조 변화와 핵(nucleus) 형태 변화를 유발하였다. N171-82Q 마우스에서 XIAP 억제는 신경병리 및 운동 기능 장애를 악화시켰다. 반대로, XIAP의 과발현은 AAV-mHTT 전달 마우스와 N171-82Q 마우스 모두에서 신경병리 및 운동 행동을 개선하였다. 본 연구 결과는 XIAP의 조절 이상이 HD에서 p53의 신경독성 효과를 통해 미토콘드리아 기능장애 및 기타 신경병리 과정들을 촉발하는 분자적·병리학적 기전을 제공한다. 종합하면, XIAP-p53 경로는 새로운 병리학적 표지자가 될 수 있으며, HD에서 증상 개선을 위한 치료 표적이 될 수 있다.