최근 몇 년 동안 신경 기능을 향상시키기 위한 비침습적, 비접촉적이며 통증이 없는 전기 자극 방법이 널리 연구되어 왔으며, 특히 알츠하이머병(AD) 및 관련 치매와 같은 신경퇴행성 질환의 맥락에서 그러하다. 이러한 질환은 인지 저하와 더불어 기타 신경학적 증상을 유발한다. 3 kHz에서 300 GHz(3 THz) 범위의 진동 주파수에 해당하는 무선주파수(RF)는 뇌 기능을 개선하기 위한 비접촉 뉴런 자극(NCNS) 기법의 한 가지 잠재적 방법으로 제안되어 왔다. 새로운 유형의 전기 자극은 무선주파수 전자기장(RF-EMF)을 사용한다. RF 노출은 시험관 내 및 생체 내 모델에서 신경 자극을 조절하고 다양한 뇌 활동에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 최근 연구들은 특히 뇌 활동, 인지, 수면 행동과 같은 영역에서 RF-EMF가 사람의 생리 전반에 미치는 영향을 탐구해 왔다. 본 종설에서는 시험관 내 연구, 생체 내 동물 모델, 그리고 인간 임상 사례에서의 비접촉 자극 효과에 관한 최근의 연구 결과를 요약한다.

미토콘드리아 기능장애는 헌팅턴병(Huntington's disease, HD)에서 신경세포 손상과 연관되어 있지만, 미토콘드리아 의존적 병인 병리의 정확한 기전은 아직 이해되지 않았다. 본 연구에서 우리는 XIAP와 p53의 공위치화(colocalization)가 정상 대상자의 세포질 구획에서 현저하게 나타났으나 HD 환자 및 HD 형질전환 동물 모델에서는 감소함을 확인하였다. 돌연변이 헌팅틴(mutant Huntingtin, mHTT)의 과발현은 시험관 내 및 생체 내에서 선조체(striatal) 세포에서 XIAP의 수준을 감소시키고 p53의 미토콘드리아 국소화를 증가시켰다. 흥미롭게도 XIAP는 p53의 C-말단 도메인과 직접 상호작용하였으며, 자가포식(autophagy)을 통해 p53의 안정성을 감소시켰다. XIAP의 과발현은 미토콘드리아 표적화 p53(Mito-p53)로 유도된 미토콘드리아 산화 스트레스 및 선조체 세포 사멸을 예방한 반면, XIAP의 억제(knockdown)는 시험관 내에서 Mito-p53로 유도된 신경세포 손상을 악화시켰다. 생체 내에서 AAV-shRNA XIAP를 등쪽 선조체(dorsal striatum)에 전달하면 질병의 빠른 발병이 유도되었고, WT 형제(littermate) 마우스에 비해 HD 형질전환 마우스(N171-82Q)의 생존기간이 감소하였다. XIAP 기능장애는 선조체 세포에서 미토콘드리아 cristae의 초미세구조 변화와 핵(nucleus) 형태 변화를 유발하였다. N171-82Q 마우스에서 XIAP 억제는 신경병리 및 운동 기능 장애를 악화시켰다. 반대로, XIAP의 과발현은 AAV-mHTT 전달 마우스와 N171-82Q 마우스 모두에서 신경병리 및 운동 행동을 개선하였다. 본 연구 결과는 XIAP의 조절 이상이 HD에서 p53의 신경독성 효과를 통해 미토콘드리아 기능장애 및 기타 신경병리 과정들을 촉발하는 분자적·병리학적 기전을 제공한다. 종합하면, XIAP-p53 경로는 새로운 병리학적 표지자가 될 수 있으며, HD에서 증상 개선을 위한 치료 표적이 될 수 있다.

최근 몇 년 동안 신경 기능을 향상시키기 위한 비침습적, 비접촉적이며 통증이 없는 전기 자극 방법이 널리 연구되어 왔으며, 특히 알츠하이머병(AD) 및 관련 치매와 같은 신경퇴행성 질환의 맥락에서 그러하다. 이러한 질환은 인지 저하와 더불어 기타 신경학적 증상을 유발한다. 3 kHz에서 300 GHz(3 THz) 범위의 진동 주파수에 해당하는 무선주파수(RF)는 뇌 기능을 개선하기 위한 비접촉 뉴런 자극(NCNS) 기법의 한 가지 잠재적 방법으로 제안되어 왔다. 새로운 유형의 전기 자극은 무선주파수 전자기장(RF-EMF)을 사용한다. RF 노출은 시험관 내 및 생체 내 모델에서 신경 자극을 조절하고 다양한 뇌 활동에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 최근 연구들은 특히 뇌 활동, 인지, 수면 행동과 같은 영역에서 RF-EMF가 사람의 생리 전반에 미치는 영향을 탐구해 왔다. 본 종설에서는 시험관 내 연구, 생체 내 동물 모델, 그리고 인간 임상 사례에서의 비접촉 자극 효과에 관한 최근의 연구 결과를 요약한다.

미토콘드리아 기능장애는 헌팅턴병(Huntington's disease, HD)에서 신경세포 손상과 연관되어 있지만, 미토콘드리아 의존적 병인 병리의 정확한 기전은 아직 이해되지 않았다. 본 연구에서 우리는 XIAP와 p53의 공위치화(colocalization)가 정상 대상자의 세포질 구획에서 현저하게 나타났으나 HD 환자 및 HD 형질전환 동물 모델에서는 감소함을 확인하였다. 돌연변이 헌팅틴(mutant Huntingtin, mHTT)의 과발현은 시험관 내 및 생체 내에서 선조체(striatal) 세포에서 XIAP의 수준을 감소시키고 p53의 미토콘드리아 국소화를 증가시켰다. 흥미롭게도 XIAP는 p53의 C-말단 도메인과 직접 상호작용하였으며, 자가포식(autophagy)을 통해 p53의 안정성을 감소시켰다. XIAP의 과발현은 미토콘드리아 표적화 p53(Mito-p53)로 유도된 미토콘드리아 산화 스트레스 및 선조체 세포 사멸을 예방한 반면, XIAP의 억제(knockdown)는 시험관 내에서 Mito-p53로 유도된 신경세포 손상을 악화시켰다. 생체 내에서 AAV-shRNA XIAP를 등쪽 선조체(dorsal striatum)에 전달하면 질병의 빠른 발병이 유도되었고, WT 형제(littermate) 마우스에 비해 HD 형질전환 마우스(N171-82Q)의 생존기간이 감소하였다. XIAP 기능장애는 선조체 세포에서 미토콘드리아 cristae의 초미세구조 변화와 핵(nucleus) 형태 변화를 유발하였다. N171-82Q 마우스에서 XIAP 억제는 신경병리 및 운동 기능 장애를 악화시켰다. 반대로, XIAP의 과발현은 AAV-mHTT 전달 마우스와 N171-82Q 마우스 모두에서 신경병리 및 운동 행동을 개선하였다. 본 연구 결과는 XIAP의 조절 이상이 HD에서 p53의 신경독성 효과를 통해 미토콘드리아 기능장애 및 기타 신경병리 과정들을 촉발하는 분자적·병리학적 기전을 제공한다. 종합하면, XIAP-p53 경로는 새로운 병리학적 표지자가 될 수 있으며, HD에서 증상 개선을 위한 치료 표적이 될 수 있다.

파킨슨병(Parkinson's disease, PD)은 흑질(substantia nigra, SN)에서 도파민성 뉴런의 소실을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환이다. 중성구 콜라게나아제인 기질금속단백질분해효소-8(matrix metalloproteinases-8, MMP-8)은 다양한 염증성 질환의 진행성 병태생리에서 기능적 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 파킨슨병의 병리 양상에 대한 MMP-8 억제제(MMP-8i)의 효과를 규명하기 위해, Leucine-rich repeat kinase 2(LRRK2) G2019S 형질전환 마우스에 MMP-8i를 투여하였다. 그 결과, 정상 대조군 마우스에 비해 LRRK2 G2019S 마우스의 선조체(striatum)에서 이온화 칼슘 결합 어댑터 분자 1(ionized calcium-binding adapter molecule 1, Iba1) 양성의 활성화된 미세아교세포가 유의하게 증가하였으며, 이는 강화된 신경염증 반응을 시사한다. LRRK2 G2019S PD 마우스에서 증가된 Iba1 양성 활성화 미세아교세포의 수는 MMP-8i의 전신 투여에 의해 하향 조절되었다. 흥미롭게도, LRRK2 G2019S PD 마우스는 SN 영역에서 티로신 하이드록실레이스(tyrosine hydroxylase, TH) 양성 뉴런의 세포체 면적 크기가 유의하게 감소되어 있었고, MMP-8i는 PD 모델에서 나타난 세포 위축을 유의하게 회복시켜 MMP-8i의 뚜렷한 신경보호 효과를 나타냈다. 또한, MMP-8i 투여는 LRRK2 G2019S 마우스에서 로타-로드(rota-rod) 시험을 통해 운동 균형 및 조정과 관련된 행동 이상을 현저히 개선하였다. 이러한 결과는 MMP-8i가 항염증 과정(b anti-inflammatory processes)을 통해 PD의 병리학적 증상을 완화함을 시사한다.

전달. 특히 MAM 연결자(MAM linker)를 도입하면 PLA2G6 결손으로 인한 표현형이 회복된다. PLA2G6 변이를 지닌 PD 환자에서 유래한 iPSC 유도 도파민성 뉴런에서 MAM의 구조적 및 기능적 교란이 추가로 확인되어, MAM이 PD 병인에 관여함을 강조한다. 이러한 결과는 MAM에서 PLA2G6의 핵심적 기능을 밝혀내며, 소기관 간 접촉을 조절하는 것이 PD의 이온 채널 기능장애와 에너지 불균형을 교정하기 위한 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.

1.3 억제(inhibition)는 PD에 대한 세포치료에서 사람 다능성 줄기세포(hPSC) 유래 mDAN의 생존을 향상시키기 위한 임상적으로 관련 있는 전략을 의미할 수 있다.

CHCHD2의 돌연변이는 가족성 파킨슨병(PD)과 연관된 것으로 보고되었다. 우리는 새로운 CHCHD2 돌연변이(c.434G > A, p.R145Q)를 보유한 PD 환자에서 피부 진피 섬유아세포를 재프로그래밍하여 인간 유도 만능 줄기세포(hiPSC) 계통을 생성하였다. 이 계통은 인간 배아줄기세포(hESC)와 유사한 클론 형태, 미분화 줄기세포 마커의 발현, 정상적인 핵형 및 삼배엽 분화 능력을 보였으며, 따라서 PD에서의 CHCHD2 기능과 관련된 근본적인 분자 기전을 추가로 규명하기 위한 모델로서 활용될 잠재력이 있다.