염증성 장질환(IBD)은 장 장벽 기능장애, 장내 미생물총 불균형, 그리고 면역 반응의 조절 이상이 악순환을 이루며 발생한다. 현재의 치료는 주로 면역을 억제하지만 근본 원인을 다루지 못하며, 이 악순환을 끊지 못한다. 프리바이오틱스인 이눌린(inulin)은 미생물 다양성을 회복시키고 대장 표적 약물 전달을 가능하게 하지만, 염증이 발생한 조직에 대한 특이성이 결여되어 있다. 반면, 미생물 대사산물인 부티레이트(butyrate)는 장 장벽의 무결성을 강력하게 증진하고 항염증성 Treg 세포 분화를 촉진하지만, 임상적 적용은 빠른 전신 흡수, 비현실적인 투여 용량, 그리고 불쾌한 냄새로 인해 제한된다. 이러한 한계를 해결하기 위해, 우리는 이눌린-부티레이트 접합체 기반 나노젤(nanogel)인 IBN을 개발하였으며, 이는 대장염에서 장내 미생물총, 장 장벽, 면역계를 표적 방식으로 조절할 수 있다. 덱스트란 황산나트륨(DSS)으로 유도한 대장염 마우스에서 IBN은 염증이 있는 결장에 특이적으로 축적되고 장내 미생물 효소(이눌리네이즈/에스터레이스, inulinase/esterase)에 의해 부티레이트를 다량 방출한다. 이눌린 껍질은 장내 미생물총을 개선하는 한편, 방출된 부티레이트는 장 장벽 기능을 강화하고 Treg 분화를 촉진하여 강력한 치료 활성을 나타낸다. 종합하면, IBN은 IBD의 다요인적 특성을 해결함으로써 질환의 악순환을 차단하고 장 내 항상성을 회복하는 생체적합적이며 변혁적인 전략을 제공한다.

간 섬유화는 생명을 위협하며 비가역적인 질환이다. 섬유화 과정은 주로 간 성상세포(hepatic stellate cells, HSCs)에 의해 주도되는데, HSCs는 지속적인 간 손상 동안 비활성화 상태에서 활성화 상태로 전분화(transdifferentiation)된다. 이러한 활성화 상태는 간 조직에서의 콜라겐 침착을 유발하며, HSCs 표면에서 CD44 발현이 증가하고 세포 내 산화 스트레스가 증폭되는 현상을 동반하여 섬유화 과정에 기여한다. 이 문제를 해결하기 위해 우리는 활성화된 HSCs에 대한 CD44 표적화와 항산화 접근을 결합한 전략을 개발하였다. 우리는 항산화 및 항염증 담즙산인 내인성 빌리루빈과 내인성 CD44 표적화 당사슬기반 생체고분자인 히알루론산을 구성 성분으로 하는 히알루론산-빌리루빈 나노입자(hyaluronic acid-bilirubin nanoparticles, HABNs)를 개발하였다. 본 연구의 결과는 정맥 투여된 HABNs가 콜린 결핍 l-아미노산 정의 고지방식이(choline-deficient l-amino acid-defined high-fat diet, CD-HFD)로 유도된 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 섬유화 마우스에서, 특히 활성화된 HSCs를 효과적으로 표적화함을 보여주었다. HABNs는 HSC의 활성화와 증식 및 콜라겐 생성(생산)을 억제할 수 있었다. 또한 마우스 CD-HFD 유도 NASH 섬유화 모델에서, 정맥 투여된 HABNs는 강력한 섬유화 조절 활성(fibrotic modulation activity)을 나타냈다. 본 연구는 HABNs가 CD44 표적화 및 항산화 전략을 통해 활성화된 HSC를 조절함으로써 표적화된 항(anti)-간 섬유화 치료제로서의 잠재력을 가질 수 있음을 시사한다. 이러한 전략은 CD44 과발현 세포가 핵심적인 역할을 하는 다양한 ROS 관련 질환에도 적용될 수 있다.