염증성 장질환(IBD)은 장 장벽 기능장애, 장내 미생물총 불균형, 그리고 면역 반응의 조절 이상이 악순환을 이루며 발생한다. 현재의 치료는 주로 면역을 억제하지만 근본 원인을 다루지 못하며, 이 악순환을 끊지 못한다. 프리바이오틱스인 이눌린(inulin)은 미생물 다양성을 회복시키고 대장 표적 약물 전달을 가능하게 하지만, 염증이 발생한 조직에 대한 특이성이 결여되어 있다. 반면, 미생물 대사산물인 부티레이트(butyrate)는 장 장벽의 무결성을 강력하게 증진하고 항염증성 Treg 세포 분화를 촉진하지만, 임상적 적용은 빠른 전신 흡수, 비현실적인 투여 용량, 그리고 불쾌한 냄새로 인해 제한된다. 이러한 한계를 해결하기 위해, 우리는 이눌린-부티레이트 접합체 기반 나노젤(nanogel)인 IBN을 개발하였으며, 이는 대장염에서 장내 미생물총, 장 장벽, 면역계를 표적 방식으로 조절할 수 있다. 덱스트란 황산나트륨(DSS)으로 유도한 대장염 마우스에서 IBN은 염증이 있는 결장에 특이적으로 축적되고 장내 미생물 효소(이눌리네이즈/에스터레이스, inulinase/esterase)에 의해 부티레이트를 다량 방출한다. 이눌린 껍질은 장내 미생물총을 개선하는 한편, 방출된 부티레이트는 장 장벽 기능을 강화하고 Treg 분화를 촉진하여 강력한 치료 활성을 나타낸다. 종합하면, IBN은 IBD의 다요인적 특성을 해결함으로써 질환의 악순환을 차단하고 장 내 항상성을 회복하는 생체적합적이며 변혁적인 전략을 제공한다.

간 섬유화는 생명을 위협하며 비가역적인 질환이다. 섬유화 과정은 주로 간 성상세포(hepatic stellate cells, HSCs)에 의해 주도되는데, HSCs는 지속적인 간 손상 동안 비활성화 상태에서 활성화 상태로 전분화(transdifferentiation)된다. 이러한 활성화 상태는 간 조직에서의 콜라겐 침착을 유발하며, HSCs 표면에서 CD44 발현이 증가하고 세포 내 산화 스트레스가 증폭되는 현상을 동반하여 섬유화 과정에 기여한다. 이 문제를 해결하기 위해 우리는 활성화된 HSCs에 대한 CD44 표적화와 항산화 접근을 결합한 전략을 개발하였다. 우리는 항산화 및 항염증 담즙산인 내인성 빌리루빈과 내인성 CD44 표적화 당사슬기반 생체고분자인 히알루론산을 구성 성분으로 하는 히알루론산-빌리루빈 나노입자(hyaluronic acid-bilirubin nanoparticles, HABNs)를 개발하였다. 본 연구의 결과는 정맥 투여된 HABNs가 콜린 결핍 l-아미노산 정의 고지방식이(choline-deficient l-amino acid-defined high-fat diet, CD-HFD)로 유도된 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 섬유화 마우스에서, 특히 활성화된 HSCs를 효과적으로 표적화함을 보여주었다. HABNs는 HSC의 활성화와 증식 및 콜라겐 생성(생산)을 억제할 수 있었다. 또한 마우스 CD-HFD 유도 NASH 섬유화 모델에서, 정맥 투여된 HABNs는 강력한 섬유화 조절 활성(fibrotic modulation activity)을 나타냈다. 본 연구는 HABNs가 CD44 표적화 및 항산화 전략을 통해 활성화된 HSC를 조절함으로써 표적화된 항(anti)-간 섬유화 치료제로서의 잠재력을 가질 수 있음을 시사한다. 이러한 전략은 CD44 과발현 세포가 핵심적인 역할을 하는 다양한 ROS 관련 질환에도 적용될 수 있다.

서론: 종양 미세환경(TME)은 암 치료의 잠재적 표적이 될 수 있다는 점에서 상당한 주목을 받아왔다. TME 내에서 높은 수준의 활성산소종(ROS)은 약물 방출을 유도하는 자극으로 작용할 수 있다. 본 연구에서는 종양 조직에서 독소루비신(DOX)의 표적 전달 및 방출을 위해 ROS 반응성 히알루론산-빌리루빈 나노입자(HABN)를 개발하였으며, DOX를 탑재한 형태(DOX@HABN)를 설계하였다. 나노입자의 히알루론산 껍질은 CD44 과발현 종양에 특이적으로 결합할 수 있는 활성 표적화 리간드 역할을 한다. 빌리루빈 코어는 고유한 항암 활성과 ROS 반응성 용해도 변화 특성을 가진다. 방법 및 결과: DOX@HABN은 HA 껍질 매개 표적화 능력, ROS에 의해 유도되는 붕괴를 통한 ROS 매개 약물 방출, 그리고 ROS를 과도하게 생성하는 CD44 과발현 HeLa 세포에 대한 상승(시너지)적 항암 활성을 보였다. 또한 정맥 투여된 HABN-Cy5.5는 HeLa 종양이 이식된 마우스에서 주요 장기에는 제한적인 분포를 보이면서도 현저한 종양 표적화 능력을 나타냈다. 마지막으로, HeLa 종양이 이식된 마우스에 DOX@HABN을 정맥 주사한 결과, 눈에 띄는 부작용 없이 상승적인 항종양 효능이 관찰되었다. 결론: 이러한 결과는 DOX@HABN이 표적 암 치료를 위한 TME ROS 반응성 암 표적화 나노의학으로서 중요한 잠재력을 지님을 시사한다.

T 세포. 또한 SC144@HABN은 anti-PD-L1 ICB와 결합될 때 MC38 종양 및 ICB 내성 4T1 종양을 효율적으로 제거한다. 전반적으로, 본 연구는 조정된 ICD 유도와 TAMC 조절에 기반한 치료 전략을 보여주며, 병용 화학면역요법의 잠재력을 강조한다.