요약 병적 α-Synuclein(α-Syn) 응집과 신경염증은 파킨슨병(PD)과 밀접하게 연관되어 있다. 그러나 병적 α-Syn에 의해 유발되는 신경염증의 특정 조절 인자들은 아직 불분명하다. 본 연구에서 우리는 NOD2/RIPK2 신호전달이 PD에서 신경염증을 조절하는 핵심 조절 인자임을 보여준다. 병적 α-Syn은 NOD2에 결합하여 자가 올리고머화를 유도하고 RIPK2와의 복합체 형성을 일으키며, 그 결과 RIPK2의 유비퀴틴화와 MAPK 및 NF-kB의 활성화를 초래한다. 특히 이러한 NOD2/RIPK2 신호전달은 사람 PD 뇌의 미세아교세포와 α-Syn preformed fibril(α-Syn PFF) 마우스 모델에서 특히 활성이 높다. NOD2 또는 RIPK2를 고갈시키면, 미세아교세포 활성화로 인해 유발되는 신경독성 반응성 성상세포 형성이 차단됨으로써 병적 α-Syn 마우스 모델에서 신경염증이 감소하고 도파민 뉴런의 퇴행이 보호된다. PD에서 신경염증의 핵심 조절 인자로서 NOD2/RIPK2 신호전달의 발견은 α-Syn 매개 신경염증 및 신경퇴행에 대한 새로운 이해를 제공하며, 잠재적인 새로운 치료 전략을 제시한다. 도식적 초록 In brief 병적 α-Synuclein(α-Syn)은 미세아교세포의 NOD2 단백질에 결합하고, 이어서 NOD2/RIPK2 복합체 및 RIPK2의 인산화/유비퀴틴화가 유도된다. 이 과정은 궁극적으로 NF-kB/MAPK 경로를 활성화하여 신경독성 반응성 성상세포에 의한 도파민성 신경퇴행을 초래한다. RIPK2(RIPK2 KO) 또는 NOD2(NOD2)의 고갈은 파킨슨병(PD) 마우스 모델에서 도파민 뉴런을 보호한다. 이러한 발견은 α-Syn 매개 신경염증에 대한 통찰을 제공하며, PD의 잠재적 치료 전략을 제시한다. 핵심 사항 NOD2/RIPK2 신호전달은 PD에서 신경염증을 조절하는 핵심 조절 인자로 확인되었다. NOD2/RIPK2 신호전달은 사람 PD 뇌 및 α-Syn PFF 마우스 모델에서 미세아교세포에서 매우 높은 활성을 보인다. 병적 α-Syn은 NOD2에 결합하여 자가 올리고머화 및 RIPK2 복합체 형성을 유발하고, MAPK 및 NF-kB 활성을 초래한다. NOD2 또는 RIPK2의 유전적 고갈은 신경독성 반응성 성상세포 형성을 차단함으로써 신경염증을 감소시키고 도파민 뉴런을 보호한다.

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