그래핀 양자점(GQDs)은 생체영상과 약물전달과 같은 생의학적 응용 분야에서 큰 주목을 받아왔다. 또한 이들은 항산화 및 항염증 특성을 지닌다. 우리는 GQDs를 사용하여 신장 섬유화를 치료하고, GQDs가 시험관 내 및 생체 내에서 과도한 산화 스트레스로부터 신장 세포를 보호할 수 있음을 확인하였다. 세뇨관간질 섬유화는 7~8주령 수컷 C57BL/6 마우스에서 일측 요관폐쇄(UUO)에 의해 유도하였다. GQDs는 임상적 치료를 모사하기 위해 정맥 주사로 투여하였다. GQDs 투여 후 산화 스트레스 수준, ROS 생성, 아폽토시스, 전염증성 사이토카인의 수준, 그리고 TGFβ1/Smad 경로의 활성도를 평가하였다. 시험관 내에서는 rhTGF-β1을 사용하여 1차 신장 세뇨관 상피세포에서 섬유화를 유도하였다. GQDs는 UUO 유도 후 섬유화 및 형태학적 변화를 완화하였다. mRNA 및 단백질 수준에서 GQDs는 섬유화 관련 표지자와 전염증성 사이토카인의 발현을 유의하게 감소시켰고, ROS 생성과 TGF-β1 발현을 감소시켰으며, Smad 의존성 신호전달 경로에 영향을 주었다. 시험관 내에서 GQDs는 1차 신장 세뇨관 상피세포에서 rhTGF-β1 유도 상피-중간엽 전이(EMT)를 억제하였고, 아폽토시스 및 ROS 축적을 감소시켰다. 본 연구는 신장 섬유화에서 GQDs의 역할을 규명하였다. 즉, GQDs는 ROS 축적과 ROS 및 TGF-β1/Smad 신호전달 경로의 악순환을 억제함으로써 주요 섬유화 생성 과정의 진행을 효과적으로 완화할 뿐 아니라, 세포 아폽토시스와 염증을 경감시켰다. 따라서 GQDs는 만성 신장질환의 진행에 대한 치료 옵션이 될 수 있다.

팬데믹 바이러스가 인류에게 위협이 됨에 따라 백신, 중화 항체, 억제제 등 다양한 치료법이 개발되어 왔다. 그러나 표적 외피 단백질에서의 일부 돌연변이는 이러한 치료법들의 효율을 제한한다. 따라서 돌연변이가 없는 바이러스 막을 표적으로 하는 광범위 항바이러스제의 개발은 매우 중요하다. 본 연구에서 우리는 그래핀 양자점(GQDs)을 광범위 항바이러스제로 제안하며, GQDs의 양친매성(친화성) 성질이 SARS-CoV-2 및 인플루엔자 바이러스를 포함한 바이러스의 종류와 무관하게 바이러스 막을 파괴한다. 우리는 GQDs가 바이러스 감염과 복제를 모두 억제함을 관찰하였고, 세포주 및 마우스 모델에서 낮은 세포독성을 확인하여, 다양한 바이러스 질환에 대한 보편적 1차 치료제로서 GQDs의 잠재력을 보여주었다.

미토콘드리아 스트레스에 따른 미토파지 유도는 미토콘드리아 항상성과 세포 기능을 유지하는 데 중요하다. 본 연구에서, 히포(Hippo) 경로의 핵심 조절자인 Mst1/2(Stk3/4)가 다양한 미토콘드리아 스트레스 조건 하에서 미토파지가 유도되는 데 필요함을 확인하였다. Mst1/2의 knockdown 또는 XMU-MP-1에 의한 약리학적 억제는 CCCP 및 DFP 처리 시 미토파지 유도 저해를 초래하였다. 기전적으로 Mst1/2는 PINK1-Parkin 경로 및 전형적인 Hippo 경로와 무관하게 미토파지를 유도한다. 또한 본 결과는 미토콘드리아 스트레스 상황에서 Mst1/2 매개 미토파지 유도에 BNIP3의 필수적 관여가 있음을 시사한다. 특히, Mst1/2 knockdown은 미토파지 유도를 감소시키고 미토콘드리아 기능 장애를 악화시키며, SH-SY5Y 세포 및 초파리(Drosophila) 모델에서 신경독성 스트레스에 대한 세포 생존을 저하시킨다. 반대로 Mst1 및 Mst2의 발현은 미토파지 유도와 세포 생존을 증진시킨다. 더 나아가, AAV 매개 Mst1 발현은 MPTP로 유도된 파킨슨병 마우스 모델에서 TH 양성 뉴런의 소실을 감소시키고, 행동 결손을 완화하며, 미토콘드리아 기능을 개선하였다. 본 연구는 미토콘드리아 스트레스 조건에서 미토파지 유도를 매개하는 새로운 인자로서 Mst1/2–BNIP3 조절 축을 규명하며, 신경독성 처리에 대한 반응에서 Mst1/2가 미토콘드리아 기능과 뉴런 생존을 유지하는 데 중추적인 역할을 함을 시사한다.

병적인 α-시누클레인(α-syn)은, 일부는 림프구 활성화 유전자 3(Lag3)에 결합함으로써 세포 간 전파된다. 여기서 우리는 아밀로이드 β 전구단백질 유사 단백질 1(Aplp1)이 Lag3와 상호작용하여 병적인 α-syn의 결합, 내재화, 전달 및 독성을 촉진함을 보고한다. Aplp1과 Lag3의 동시 결실은 α-syn 프리폼 섬유(α-syn preformed fibrils; PFF)가 유도하는 도파민성 뉴런 소실과 이에 동반되는 행동 결손을 모두 제거한다. 항-Lag3는 Aplp1과 Lag3의 상호작용을 교란하여 α-syn PFF의 내재화를 방지하고, in vivo에서 α-syn PFF가 유도하는 신경퇴행을 차단한다. Aplp1의 확인과 α-syn PFF 유발 병리에서의 Lag3와의 상호작용은 병적인 α-syn의 세포 간 전달에 대한 분자적 기전 이해를 심화시키며, 파킨슨병 및 관련 α-시누클레인병증에서 신경퇴행을 예방하기 위한 치료 전략의 추가 표적을 제공한다.

요약 병적 α-Synuclein(α-Syn) 응집과 신경염증은 파킨슨병(PD)과 밀접하게 연관되어 있다. 그러나 병적 α-Syn에 의해 유발되는 신경염증의 특정 조절 인자들은 아직 불분명하다. 본 연구에서 우리는 NOD2/RIPK2 신호전달이 PD에서 신경염증을 조절하는 핵심 조절 인자임을 보여준다. 병적 α-Syn은 NOD2에 결합하여 자가 올리고머화를 유도하고 RIPK2와의 복합체 형성을 일으키며, 그 결과 RIPK2의 유비퀴틴화와 MAPK 및 NF-kB의 활성화를 초래한다. 특히 이러한 NOD2/RIPK2 신호전달은 사람 PD 뇌의 미세아교세포와 α-Syn preformed fibril(α-Syn PFF) 마우스 모델에서 특히 활성이 높다. NOD2 또는 RIPK2를 고갈시키면, 미세아교세포 활성화로 인해 유발되는 신경독성 반응성 성상세포 형성이 차단됨으로써 병적 α-Syn 마우스 모델에서 신경염증이 감소하고 도파민 뉴런의 퇴행이 보호된다. PD에서 신경염증의 핵심 조절 인자로서 NOD2/RIPK2 신호전달의 발견은 α-Syn 매개 신경염증 및 신경퇴행에 대한 새로운 이해를 제공하며, 잠재적인 새로운 치료 전략을 제시한다. 도식적 초록 In brief 병적 α-Synuclein(α-Syn)은 미세아교세포의 NOD2 단백질에 결합하고, 이어서 NOD2/RIPK2 복합체 및 RIPK2의 인산화/유비퀴틴화가 유도된다. 이 과정은 궁극적으로 NF-kB/MAPK 경로를 활성화하여 신경독성 반응성 성상세포에 의한 도파민성 신경퇴행을 초래한다. RIPK2(RIPK2 KO) 또는 NOD2(NOD2)의 고갈은 파킨슨병(PD) 마우스 모델에서 도파민 뉴런을 보호한다. 이러한 발견은 α-Syn 매개 신경염증에 대한 통찰을 제공하며, PD의 잠재적 치료 전략을 제시한다. 핵심 사항 NOD2/RIPK2 신호전달은 PD에서 신경염증을 조절하는 핵심 조절 인자로 확인되었다. NOD2/RIPK2 신호전달은 사람 PD 뇌 및 α-Syn PFF 마우스 모델에서 미세아교세포에서 매우 높은 활성을 보인다. 병적 α-Syn은 NOD2에 결합하여 자가 올리고머화 및 RIPK2 복합체 형성을 유발하고, MAPK 및 NF-kB 활성을 초래한다. NOD2 또는 RIPK2의 유전적 고갈은 신경독성 반응성 성상세포 형성을 차단함으로써 신경염증을 감소시키고 도파민 뉴런을 보호한다.

이 논문의 원본은 Fig. 4에서 오류가 있었으며, 그로 인해 조건 410C9 대 Lag3 -에 대한 통계적 유의성이 잘못 기재되어 있었다.

말초 미엘린 단백질 22(PMP22) 유전자의 중복은 탈수초성 신경병증을 유발하며, 흔히 샤르코–마리–투스병 1A형(Charcot–Marie–Tooth disease type 1A, CMT1A)으로 알려져 있다. CMT1A에 대한 효과적인 약물의 개발은 현재까지도 충족되지 않은 의학적 필요로 남아 있다. 본 연구에서는 CMT1A의 병인에서 transforming growth factor beta 4(TGFβ4)/Nodal 축의 역할을 평가하였다. 첫째, 슈반 세포에서 PMP22 과발현 유도 Nodal 발현을 확인하였으며, 이는 CMT1A에서의 하위 효과기 중 하나일 수 있다. 발달 단계의 말초신경에서 Nodal 단백질을 투여하면 생체 내에서 탈수초화 표현형이 유도되었다. 둘째, Nodal 유도 탈수초화를 억제할 수 있는 길항제 후보로서 TGFβ4를 추가로 분리하였다. 마지막으로, 재조합 TGFβ4–fragment crystallizable(Fc) 융합 단백질인 CX201을 개발하였고, 슈반 세포에서 CX201의 적용이 친미엘린화(promyelinating) 효능을 보임을 입증하였다. CX201 투여는 무증상 전 단계 및 증상 발생 후 단계 모두에서 CMT1A 마우스 모델의 탈수초화 표현형을 개선하였다. 이러한 결과는 TGFβ4/Nodal 축이 CMT1A의 병인에서 핵심적인 역할을 수행하며, CMT1A에 대한 잠재적 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다.

대립유전자는 CMA 기능을 차단하고 α-시누클레인 축적을 유발한다.

null 파리는 산화 스트레스에 대해 감소된 반응을 보였으며, 이는 DJ-1 기능장애와 연관된 PD에서 PDH의 유전적 및 약물학적 억제가 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.