알츠하이머병(AD)의 대부분 승인 약물은 초기에서 중등도 단계에 대해 적응증이 있으며, 주로 아밀로이드-베타 또는 신경전달물질 시스템을 표적한다. 이러한 치료는 인지 저하를 늦출 수는 있지만 질병의 진행을 중단시키지는 못하며, 대체로 높은 비용과 제한된 효능에 의해 제약을 받는다. 천연 화합물은 대안적 중재로서 점차 더 많이 탐색되고 있다. 우리의 이전 연구에서는 초기 AD 단계에서 14일간 아베난트라미드-C(Avn-C)(귀리에서 유래한 천연 폴리페놀)를 경구 투여했을 때, AD 마우스에서 인지 기능을 개선하고 신경염증을 감소시켰음을 보여주었다. 장기적 잠재력을 평가하기 위해, 본 연구에서는 5xFAD 및 Tg2576 모델에서 초기 질병 단계부터 시작하여 Avn-C 처치를 3개월로 연장하였다. 지속적인 투여는 AMPK 활성화를 유지하고 caspase-3 및 GSK3β를 억제함으로써, 회복된 장기강화(LTP)를 장기적으로 보존하였으며, 그 결과 해마에서 아밀로이드 축적과 타우의 과인산화를 감소시켰다. 또한 Avn-C는 NF-κB 매개 전염증성 사이토카인 분비를 억제하고 만성 미세아교세포 활성화를 예방함으로써 항염증 효과를 유지하였다. 이는 생체 내에서 플라크에 대한 미세아교세포의 피복을 촉진하고, 시험관 내에서는 탐식 작용을 강화하였다. 본 연구 결과는 초기이면서 지속적인 Avn-C 처치가 인지 기능을 보존하고 다수의 병적 경로를 조절하며, 비가역적 손상이 발생하기 이전의 초기 신경변성 과정들을 표적함으로써 AD의 진행을 늦추거나 예방할 수 있음을 시사한다.

(CEFV)가 LPS로 유도된 RAW264.7 대식세포의 염증 반응에 미치는 영향을 조사하였다. CEFV는 용량 의존적으로 NO 생성을 유의하게 억제하였고, 유도성 일산화질소합성효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS)의 발현을 단백질 및 mRNA 수준에서 모두 감소시켰다. 또한 CEFV는 PGE2 생성을 감소시키고 COX-2 발현을 억제하였으며, p38 경로는 억제하지 않으면서 ERK 및 JNK 경로의 활성을 억제하였다. 종합하면, CEFV는 염증 반응에서 핵심적인 조절자인 NF-κB의 활성을 억제하였다. CEFV에서 확인된 주요 페놀 화합물은 테ಕ್ಟ리딘(tectoridin), 루테올린(luteolin), 레스베라트롤(resveratrol), 헤스페레틴(hesperetin)이었다. 따라서 본 연구에서 CEFC는 RAW264.7 세포에서 친염증 매개체의 생성은 하향 조절하고 핵심 염증 경로를 억제함으로써 강력한 항염증 효과를 나타낸다.

aryloxy 비닐포스포노아미데이트와 5'-비닐 뉴클레오사이드 부분으로부터의 이성질체(∼2:1).

시스플라틴 처리에 의해 상향 조절된 발현. AVN-C는 시스플라틴에 의해 증강된 핵 내 H2AX 활성을 억제하였다. AVN-C는 ROS 및 염증성 사이토카인 생성의 억제와 DNA 손상 억제를 통해 시스플라틴 유발 이독성에 대해 강력한 보호 효과를 나타냈으며, 따라서 시스플라틴 유발 감각신경성 난청을 예방하기 위한 유망한 후보이다.

알츠하이머병(AD)의 대부분 승인 약물은 초기에서 중등도 단계에 대해 적응증이 있으며, 주로 아밀로이드-베타 또는 신경전달물질 시스템을 표적한다. 이러한 치료는 인지 저하를 늦출 수는 있지만 질병의 진행을 중단시키지는 못하며, 대체로 높은 비용과 제한된 효능에 의해 제약을 받는다. 천연 화합물은 대안적 중재로서 점차 더 많이 탐색되고 있다. 우리의 이전 연구에서는 초기 AD 단계에서 14일간 아베난트라미드-C(Avn-C)(귀리에서 유래한 천연 폴리페놀)를 경구 투여했을 때, AD 마우스에서 인지 기능을 개선하고 신경염증을 감소시켰음을 보여주었다. 장기적 잠재력을 평가하기 위해, 본 연구에서는 5xFAD 및 Tg2576 모델에서 초기 질병 단계부터 시작하여 Avn-C 처치를 3개월로 연장하였다. 지속적인 투여는 AMPK 활성화를 유지하고 caspase-3 및 GSK3β를 억제함으로써, 회복된 장기강화(LTP)를 장기적으로 보존하였으며, 그 결과 해마에서 아밀로이드 축적과 타우의 과인산화를 감소시켰다. 또한 Avn-C는 NF-κB 매개 전염증성 사이토카인 분비를 억제하고 만성 미세아교세포 활성화를 예방함으로써 항염증 효과를 유지하였다. 이는 생체 내에서 플라크에 대한 미세아교세포의 피복을 촉진하고, 시험관 내에서는 탐식 작용을 강화하였다. 본 연구 결과는 초기이면서 지속적인 Avn-C 처치가 인지 기능을 보존하고 다수의 병적 경로를 조절하며, 비가역적 손상이 발생하기 이전의 초기 신경변성 과정들을 표적함으로써 AD의 진행을 늦추거나 예방할 수 있음을 시사한다.

(CEFV)가 LPS로 유도된 RAW264.7 대식세포의 염증 반응에 미치는 영향을 조사하였다. CEFV는 용량 의존적으로 NO 생성을 유의하게 억제하였고, 유도성 일산화질소합성효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS)의 발현을 단백질 및 mRNA 수준에서 모두 감소시켰다. 또한 CEFV는 PGE2 생성을 감소시키고 COX-2 발현을 억제하였으며, p38 경로는 억제하지 않으면서 ERK 및 JNK 경로의 활성을 억제하였다. 종합하면, CEFV는 염증 반응에서 핵심적인 조절자인 NF-κB의 활성을 억제하였다. CEFV에서 확인된 주요 페놀 화합물은 테ಕ್ಟ리딘(tectoridin), 루테올린(luteolin), 레스베라트롤(resveratrol), 헤스페레틴(hesperetin)이었다. 따라서 본 연구에서 CEFC는 RAW264.7 세포에서 친염증 매개체의 생성은 하향 조절하고 핵심 염증 경로를 억제함으로써 강력한 항염증 효과를 나타낸다.

aryloxy 비닐포스포노아미데이트와 5'-비닐 뉴클레오사이드 부분으로부터의 이성질체(∼2:1).

시스플라틴 처리에 의해 상향 조절된 발현. AVN-C는 시스플라틴에 의해 증강된 핵 내 H2AX 활성을 억제하였다. AVN-C는 ROS 및 염증성 사이토카인 생성의 억제와 DNA 손상 억제를 통해 시스플라틴 유발 이독성에 대해 강력한 보호 효과를 나타냈으며, 따라서 시스플라틴 유발 감각신경성 난청을 예방하기 위한 유망한 후보이다.

시험관 내에서 3.95 μM)였다. 또한 SARS-CoV-2에 대한 그 효능은 시험관 내에서 각각 NHC(1), MK-4482(2) 및 렘데시비르(RDV)와 비교하여 5배 초과, 3.4배, 3배 더 높았다. 궁극적으로, 화합물 8a는 MK-4482와 같은 바이러스 돌연변이 유발제로서 RNA 바이러스에 대해 강력한 억제제로 작용할 것으로 기대되었다.

미토파지 유도를 하면서 세포독성을 낮게 유지하였고, 이러한 효과는 대체(대안) 미토파지 경로를 통해 나타났다. 마찬가지로 ALT001-4a는 ALT001에 비해 4배 낮은 용량으로 마우스 해마에서 미토파지를 유도하였다. 특히 ALT001-4a는 세포성 AD 모델과 5xFAD AD 모델 모두에서 미토콘드리아 및 인지 기능을 성공적으로 회복시켰다. 이러한 결과는 ALT001의 구조적 수정을 통해 더 우수한 효능을 지닌 유도체를 생성할 수 있으며, 알츠하이머병 치료에 대한 잠재력이 있음을 시사한다. 또한 추가 최적화를 통해 ALT001-4a를 AD에 대한 실행 가능한 치료 후보로 개발할 수 있을 것이다.

화학요법 유발 말초신경병증(CIPN)은 화학요법에 의해 유발되는 신경퇴행으로 인해 발생하며, 파클리탁셀을 포함하여 널리 사용되는 항암제의 어려운 합병증이다. CIPN은 흔하고 화학요법의 사용을 제한함에도 불구하고, CIPN에 대한 치유적 치료는 개발되지 않았다. 최근 미토파지(미토파지) 자극이 신경퇴행성 질환의 치료를 위한 유망한 전략으로 대두되었으나, CIPN에 대한 치료 효과를 다룬 연구는 제한적이다. 본 연구에서는 새로 개발된 미토파지 유도제 ALT001의 파클리탁셀 유발 말초신경병증 모델에서의 치료 효과를 Drosophila와 마우스에서 평가하였다. 특히 ALT001의 투여는 미토파지에 의존적인 방식으로, 파클리탁셀 유발 말초신경병증을 보이는 Drosophila 모델에서 감각 뉴런의 파클리탁셀 유발 변화와 열 과민통(thermal hyperalgesia) 표현형을 유의하게 완화시켰다. 또한 ALT001 투여는 마우스 모델에서 파클리탁셀 유발 기계적 이질통(mechanical allodynia)과 표피 내 신경섬유 밀도의 감소를 유의하게 완화함을 확인하였다. 흥미롭게도 ALT001은 폐암 또는 유방암 세포에 대한 파클리탁셀의 세포독성 효과를 방해하지 않았다. 본 연구 결과는 ALT001이 파클리탁셀 유발 말초신경병증 치료의 잠재적 후보임을 시사하며, 미토파지 자극이 화학요법의 세포독성 효과에 영향을 주지 않으면서 CIPN 치료를 위한 유망한 전략임을 보여준다.

본 연구에서 우리는 HSV1과 알츠하이머병(AD) 관련 미세아교세포 기능장애 사이의 핵심 분자적 연계를 규명하였다. 또한 본 연구의 결과는 ALT001을 통한 대체 미토파지(alternative mitophagy) 표적치료가 HSV1에 의해 유발되는 미세아교세포 기능장애를 효과적으로 억제하고 신경퇴행을 완화한다는 근거를 제시한다.