목적: 메토트렉세이트(MTX)는 류마티스관절염(RA)을 효과적으로 조절하지만 위장관(GI) 문제, 간독성, 골수억제와 같은 부작용(SE)을 흔히 유발한다. RA 환자 중 MTX를 복용하는 환자에서 MTX 관련 SE를 정확히 예측하는 임상적으로 해석 가능한 기계학습(ML) 모델을 개발하고자 한다. 본 연구의 목표는 설명가능 인공지능(XAI)을 사용하여 예측 정확도를 향상시키고 환자 개인 특이적 위험 인자를 규명함으로써, 투명한 임상적 해석을 가능하게 하는 데 있다. 구체적으로, 실제 세계(real-world), 다기관 관찰 데이터에 기반한 개별화 위험 층화의 충족되지 않은 요구를 해결하고자 하였다. 연구 설계: 후향적 사례-대조 연구. 연구 배경: 한국의 23개 류마티스내과 클리닉 전반에서, 전국 다기관 코호트 자료에 근거하였다. 연구 대상: 총 5077명의 RA 환자가 한국 관찰 연구 네트워크 for Arthritis에서 처음 등록되었다. 임상, 인구사회학적 또는 처방 관련 자료가 누락된 경우와 MTX를 투여받지 않은 경우를 제외한 뒤, 2375명의 환자가 최종 분석 대상자로 남았다. 이들 중 성향점수 매칭 1:1을 시행한 후, 전체 SE 및 GI SE 분석군에 각각 1654명 및 1218명이 포함되었다. 모든 환자는 18세 이상이었으며 1987년 미국 류마티스학회 분류 기준을 충족하였다. 주요 및 이차 결과 측정: 주요 결과는 MTX를 복용하는 RA 환자에서 SE의 존재 여부로, 표준화된 환자 설문 및 임상 평가를 바탕으로 전체 SE 및 GI SE로 범주화하였다. 이차 결과는 ML 예측의 해석 가능성을 향상시키기 위해 SHapley Additive exPlanations(SHAP)를 사용하여 핵심 예측 인자를 확인하는 것이었다. 결과: 6가지 ML 분류기 중, 극단적 그래디언트 부스팅은 전체 SE 예측에서 가장 높은 성능을 보였고(곡선하면적(area under the curve, AUC) 0.781, F1 점수 0.672, 정밀도-재현율 곡선하면적(area under the precision-recall curve, AUPRC) 0.757), GI SE 예측에서도 가장 높은 성능을 보였다(AUC 0.701, F1 점수 0.690, AUPRC 0.670). SHAP 분석에서는 예측에 중요한 특징으로 연령, 의사 시각 아날로그 척도 점수, 알라닌 아미노전이효소(ALT), 건강평가설문(Health Assessment Questionnaire) 점수, 셀레콕시브 사용 및 약물 순응도를 포함하였다. 로지스틱 회귀분석은 다수의 변수가 통계적으로 유의함을 확인하였다(예: 비순응이 30일 초과인 경우 OR 4.63, 95% CI 1.41~20.90; 셀레콕시브 사용의 경우 OR 1.45, 95% CI 1.14~1.85). DeLong의 검정 결과, 부스팅 모델이 서포트 벡터 머신보다 유의하게 우수하였다(p<0.001). 결론: 실제 임상 데이터를 이용한 설명가능 ML 모델은 MTX를 복용하는 RA 환자에서 SE를 정확하게 예측할 수 있다. 이러한 모델은 고위험군 환자의 조기 식별을 용이하게 하고 개인화된 치료 전략 수립에 도움을 줄 수 있다. 임상 의사결정 지원 시스템에의 통합은 MTX 안전성 모니터링을 개선할 수 있다. 외부 코호트에서의 추가적인 전향적 검증이 필요하다.

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