Z-DNA 결합 단백질 1(Z-DNA binding protein 1, ZBP1)은 Z-형 핵산을 감지하는 센서로서 세포사멸과 염증에서 중요한 역할을 한다. 감염과 발생에서의 기능은 잘 정립되어 있는 반면, 환경 스트레스 반응에서의 관여는 대부분 규명되지 않았다. 본 연구에서는 비소(arsenic) 및 과삼투(hyperosmotic) 스트레스 하에서 ZBP1이 매개하는 세포사멸의 새로운 기전을 밝혀냈다. 우리는 이러한 스트레스의 초기 단계에서 ZBP1이 괴사성 아폽토시스(necroptosis)를 개시함을 보여주었다. 스트레스가 지속되면서 세포사멸 양식은 변화하여 후기 단계에는 아폽토시스(apoptosis)와 파이롭토시스(pyroptosis)로 전환된다. 이러한 전환은 괴사성 아폽토시스 경로가 손상된 경우에 특히 두드러졌다. 흥미롭게도, 비소 의존적 세포사멸에서 스트레스 과립(stress granules, SGs)의 관여가 선행적으로 시사된 바 있음에도 불구하고, 우리는 스트레스 과립 형성 억제제 또는 스트레스 과립 구성요소의 절제(ablation)가 비소나 과삼투 스트레스 하에서의 세포사멸에 유의미한 영향을 미치지 않음을 확인하였다. 이는 환경 스트레스 유발 괴사성 아폽토시스가 대체로 스트레스 과립 형성과 무관하게 작동함을 시사한다. 전장유전체(genome-wide) CRISPR/Cas9 라이브러리 스크리닝을 이용하여, 비소에 대한 ZBP1 의존적 세포사멸은 주로 활성산소종(reactive oxygen species)과 KEAP1-NRF2 신호전달 경로에 의해 구동됨을 확인하였다. 특히, ZBP1 KO 마우스는 비소 유발 세포사멸 및 조직 손상에 대해 저항성을 보였으며, 이는 우리의 결과를 한층 더 뒷받침한다. 본 연구는 환경 스트레스 유발 세포사멸에서 ZBP1의 역할에 대한 중요한 새로운 통찰을 제공함으로써, 감염과 발생에서의 확립된 기능을 넘어서는 이해의 폭을 넓힌다. 이러한 결과는 스트레스 관련 조직 손상 기전의 이해에 잠재적 함의를 제공한다.
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