왓슨-크릭의 모델을 따르는 일반적인 B형 DNA와는 달리, 왼쪽으로 꼬인 형태를 가진 Z형 DNA는 구조적으로 불안정하고 그 생물학적 기능이 명확하지 않음. 이러한 Z형 핵산을 인식하는 것으로 추측되는 단백질인 ZBP1이 최근 다양한 형태의 세포사멸과 염증에 관여한다는 in vivo 증거들이 보고되고 있음. [목표1] ZBP1의 활성과 기능을 결정하는 분자적 기작을 규명함 본 연구자는 ZBP1이 in vivo에서 necroptosis와 염증을 유도할 수 있다는 새로운 사실을 보고함. 이전에 근무하던 Pasparakis lab과는 독립적으로 예비실험을 통해 ZBP1의 잠재적 ligand 형성을 유도하는 것으로 보이는 small molecule들을 발굴함. 확보된 small molecule들을 이용하여, ZBP1이 세포사멸과 염증관련 반응을 일으킬 때 필요한 세포/분자 생물학적인 변화를 조사할 예정임. [목표2] Z형 핵산에 의해 유도되는 세포사멸과 염증의 신호전달과정을 추적함 예비 실험에서 찾아낸 Pladienolide B와 KPT-185가 ZBP1을 매개로 세포사멸과 염증반응에 중요한 것으로 알려진 단백질들을 활성화시키는 것을 확인함. 이전 연구소에서의 경험으로 확립된 CRISPR/Cas9을 이용한 knock-in과 knock-out 기술을 이용하여, 다양한 ZBP1 domain mutant 세포들을 제작하여 ZBP1의 각 domain들이 연관된 다른 단백질들과의 상호작용에 어떻게 사용되는가를 연구할 예정임. [목표3] ZBP1이 인식하는 Z형 핵산의 motif 확인 특정한 염기서열의 motif를 가진 Z형 혹은 연관된 다른 특이 구조의 핵산들이, 세포의 특정 스트레스 반응에 따라 어떻게 형성되는가를 밝혀내려 함. Nucleic acid-cross-linking immunoprecipitation 방법을 통해 ZBP1이 인식한 핵산의 서열을 분석하여, ZBP1과 결합한 특정한 핵산의 세포내 기원과 그 motif를 찾아낼 계획임. 찾아낸 핵산의 motif나 구조적 특이성을 바탕으로 ZBP1 activator나 inhibitor로의 개발가능성을 확인할 예정임.

왓슨-크릭의 모델을 따르는 일반적인 B형 DNA와는 달리, 왼쪽으로 꼬인 형태를 가진 Z형 DNA는 구조적으로 불안정하고 그 생물학적 기능이 명확하지 않음. 이러한 Z형 핵산을 인식하는 것으로 추측되는 단백질인 ZBP1이 최근 다양한 형태의 세포사멸과 염증에 관여한다는 in vivo 증거들이 보고되고 있음. 본 연구자는 ZBP1이 in vivo에서 necroptosis와 염증을 유도할 수 있다는 새로운 사실을 보고함. 독립적으로 예비실험을 통해 ZBP1의 잠재적 ligand 형성을 유도하는 것으로 보이는 small molecule들을 발굴함(unpublished). 확보된 small molecule들을 이용하여, ZBP1이 세포사멸과 염증관련 반응을 일으킬 때 필요한 세포/분자 생물학적인 변화를 조사할 예정임. 특히, 다양한 ZBP1 domain mutant 세포들을 제작하여 ZBP1의 각 domain들이 연관된 다른 단백질들과의 상호작용에 어떻게 사용되는가를 연구할 예정임. 본 연구는 그동안 잘 알려지지 않은 ZBP1에 의해 일어나는 세포사멸을 동반한 염증의 기작을 밝힘으로써, 특이구조의 핵산에 의해 일어나는 새로운 개념의 염증발생 경로를 제시하고 염증관련 새로운 치료방법의 개발에 도움을 줄 수 있을 것으로 생각됨.