리소포스파티딜세린(Lysophosphatidylserine, LysoPS)은 양친매성 리소포스폴리드로서, 기전이 충분히 규명되지 않은 상태에서 광범위한 염증 반응을 매개한다. LysoPS의 수준은 다양한 병태생리적 상태에서 증가할 수 있으므로, 우리는 폐 항상성에 적극적으로 관여하는 기도 상피세포에서 LysoPS가 잠재적으로 수행할 수 있는 역할을 규명하고자 하였다. 본 연구에서 우리는 기도 상피세포에서 점액 성분인 MUC5AC의 생성과 관련된 LysoPS의 이전에 주목되지 않았던 기능을 보고한다. LysoPS는 TACE, EGFR, ERK를 포함하는 신호전달 경로를 통해 기도 상피세포가 MUC5AC를 생성하도록 자극하였다. 구체적으로, LysoPS 의존적 이원성(biphasic) ERK 활성화는 TGF-α 분비를 유도하고 강한 EGFR 인산화를 통해 MUC5AC 생성을 촉진하였다. 종합하면, LysoPS는 프로리간드(proligand) 합성과 TACE에 의한 그 단백질분해, 이어지는 자가분비성 EGFR 활성화로 구성된 피드백 고리를 통해 MUC5AC의 발현을 유도한다. 놀랍게도, 우리는 기도 상피세포에서 LysoPS가 유도하는 MUC5AC 생성과 관련하여 알려진 LysoPS 수용체인 GPCR 및 TLR2의 역할을 확인할 수 없었으며, 이는 염증 과정에서 LysoPS가 수용체 비의존적으로 작용할 가능성을 시사한다. 본 연구는 기도 염증에서 부상하는 지질 매개체로서 LysoPS의 잠재적 기능과 기전에 대한 새로운 통찰을 제공한다.

리소포스파티딜세린(Lysophosphatidylserine, LysoPS)은 양친매성 리소포스폴리드로서, 기전이 충분히 규명되지 않은 상태에서 광범위한 염증 반응을 매개한다. LysoPS의 수준은 다양한 병태생리적 상태에서 증가할 수 있으므로, 우리는 폐 항상성에 적극적으로 관여하는 기도 상피세포에서 LysoPS가 잠재적으로 수행할 수 있는 역할을 규명하고자 하였다. 본 연구에서 우리는 기도 상피세포에서 점액 성분인 MUC5AC의 생성과 관련된 LysoPS의 이전에 주목되지 않았던 기능을 보고한다. LysoPS는 TACE, EGFR, ERK를 포함하는 신호전달 경로를 통해 기도 상피세포가 MUC5AC를 생성하도록 자극하였다. 구체적으로, LysoPS 의존적 이원성(biphasic) ERK 활성화는 TGF-α 분비를 유도하고 강한 EGFR 인산화를 통해 MUC5AC 생성을 촉진하였다. 종합하면, LysoPS는 프로리간드(proligand) 합성과 TACE에 의한 그 단백질분해, 이어지는 자가분비성 EGFR 활성화로 구성된 피드백 고리를 통해 MUC5AC의 발현을 유도한다. 놀랍게도, 우리는 기도 상피세포에서 LysoPS가 유도하는 MUC5AC 생성과 관련하여 알려진 LysoPS 수용체인 GPCR 및 TLR2의 역할을 확인할 수 없었으며, 이는 염증 과정에서 LysoPS가 수용체 비의존적으로 작용할 가능성을 시사한다. 본 연구는 기도 염증에서 부상하는 지질 매개체로서 LysoPS의 잠재적 기능과 기전에 대한 새로운 통찰을 제공한다.

왓슨-크릭 모델을 따르는 DNA의 우세수형(double-helical) 구조(B-DNA)는 정상적인 생리적 환경에서 존재하는 DNA의 표준적(canonical) 형태이다. 1970년대 후반에 DNA의 대안적 좌세수형 구조(Z-DNA)가 발견되었음에도 불구하고, Z형 핵산은 생리 조건에서 극도로 불안정하고, 형성 기전이 명확하지 않으며, 생물학적 기능이 불분명하기 때문에 생물학자들의 관심을 크게 받지 못해 왔다. Z-DNA의 생리적 관련성에 관한 논쟁은 DNA의 Z형 구조를 잠재적으로 인식하는 일군의 단백질이 발견된 이후에야 비로소 정리되었다. 흥미롭게도, 이러한 Z-DNA 결합 단백질은 DNA의 좌세수형 형태뿐 아니라 상응하는 RNA의 구조(Z-RNA)에도 결합할 수 있다. 바이러스부터 인간에 이르기까지 존재하는 Z-DNA/RNA 결합 단백질은 생물학적 과정의 중요한 조절자로서 기능한다. 특히 ADAR1 및 ZBP1 단백질은 현재 숙주 면역 반응과 인간 질환에서 핵산의 비정규(noncanonical) Z-형 입체구조가 가질 수 있는 잠재적 역할을 이해하기 위해 그 기능이 광범위하게 재평가되고 있다. Z-DNA/RNA의 생물학적 중요성을 지지하는 근거가 축적되고 있음에도 불구하고, Z-형 핵산이 언제 생성되는지, 그리고 하위 경로(downstream pathways)에 어떻게 신호를 전달하는지와 같은 주요 원문(근본) 질문들이 여전히 많이 남아 있다. 다양한 병태생리적 조건에서의 Z-DNA/RNA와 이를 감지하는 센서들을 이해하는 것은 면역 반응 조절에 대한 우리의 관점을 넓히고, 새로운 유형의 면역조절(immunomodulatory) 치료적 가능성을 개발할 수 있는 기회를 열어줄 것이다. [BMB Reports 2020; 53(9): 453-457].

목적: 뮤신 5AC(Mucin 5AC, MUC5AC)은 기도 상피 표면에서 겔을 형성하는 뮤신이며, 그 과도한 생성은 만성 염증성 기도 질환에서 병적 역할을 한다. 단쇄지방산(SCFA, short-chain fatty acids)은 장에서 식이섬유의 미생물 발효 산물로서 알레르기성 기도 질환의 발달에 유의미한 영향을 미치는 것으로 보고되었다. 그럼에도 불구하고 SCFA가 기도 상피세포의 기능에 영향을 미치는지, 그리고 그 방식이 무엇인지는 거의 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 특히 부티레이트가 MUC5AC 생성에 미치는 직접적인 영향과 그 기저 기전을 규명하고자 하였다. 방법: NCI-H292 세포와 정상 사람 기관지 상피세포를 염증 매개체와 부티레이트로 처리하였다. MUC5AC 발현, 신호전달 경로, 그리고 프로모터 히스톤 아세틸화를 정량적 실시간 중합효소연쇄반응(qRT-PCR), 면역블롯, 면역세포화학, 그리고 크로마틴 면역침강(ChIP, chromatin immunoprecipitation) 분석을 통해 평가하였다. 결과: EGF 자극 후 후기 단계의 프로모터에서 아세틸화가 증가하였으나, 부티레이트 존재 하에서는 이러한 아세틸화가 기저 수준으로 되돌아갔다. 결론: 본 연구의 결과는 부티레이트가 MUC5AC 생성의 전사 및 후성유전 조절을 재프로그래밍하는 데 핵심적인 역할을 함을 시사한다. 이는 건강한 상태와 질병 상태 모두에서 MUC5AC 생성을 조절하는 일반적인 기전일 수 있다.

Z-DNA 결합 단백질 1(Z-DNA binding protein 1, ZBP1)은 Z-형 핵산을 감지하는 센서로서 세포사멸과 염증에서 중요한 역할을 한다. 감염과 발생에서의 기능은 잘 정립되어 있는 반면, 환경 스트레스 반응에서의 관여는 대부분 규명되지 않았다. 본 연구에서는 비소(arsenic) 및 과삼투(hyperosmotic) 스트레스 하에서 ZBP1이 매개하는 세포사멸의 새로운 기전을 밝혀냈다. 우리는 이러한 스트레스의 초기 단계에서 ZBP1이 괴사성 아폽토시스(necroptosis)를 개시함을 보여주었다. 스트레스가 지속되면서 세포사멸 양식은 변화하여 후기 단계에는 아폽토시스(apoptosis)와 파이롭토시스(pyroptosis)로 전환된다. 이러한 전환은 괴사성 아폽토시스 경로가 손상된 경우에 특히 두드러졌다. 흥미롭게도, 비소 의존적 세포사멸에서 스트레스 과립(stress granules, SGs)의 관여가 선행적으로 시사된 바 있음에도 불구하고, 우리는 스트레스 과립 형성 억제제 또는 스트레스 과립 구성요소의 절제(ablation)가 비소나 과삼투 스트레스 하에서의 세포사멸에 유의미한 영향을 미치지 않음을 확인하였다. 이는 환경 스트레스 유발 괴사성 아폽토시스가 대체로 스트레스 과립 형성과 무관하게 작동함을 시사한다. 전장유전체(genome-wide) CRISPR/Cas9 라이브러리 스크리닝을 이용하여, 비소에 대한 ZBP1 의존적 세포사멸은 주로 활성산소종(reactive oxygen species)과 KEAP1-NRF2 신호전달 경로에 의해 구동됨을 확인하였다. 특히, ZBP1 KO 마우스는 비소 유발 세포사멸 및 조직 손상에 대해 저항성을 보였으며, 이는 우리의 결과를 한층 더 뒷받침한다. 본 연구는 환경 스트레스 유발 세포사멸에서 ZBP1의 역할에 대한 중요한 새로운 통찰을 제공함으로써, 감염과 발생에서의 확립된 기능을 넘어서는 이해의 폭을 넓힌다. 이러한 결과는 스트레스 관련 조직 손상 기전의 이해에 잠재적 함의를 제공한다.

세포에서 DD 의존적 RIPK1의 올리고머화와 그로 인한 FADD와의 상호작용이 ZBP1 및 TRIF에 의한 RIPK3 활성화의 기전을 결정함을 시사한다. 종합하면, 이러한 결과는 조직 항상성과 염증 조절에 중요하며 DD 의존적 RIPK1 신호전달의 결정적 생리적 역할을 밝혀냈다.

세포. 또한 Sus1은 Mex67 및 Dbp5가 핵 테두리에 적절히 결합하는 데 필요하다. 종합하면, 이러한 자료는 Sus1이 전사와 mRNA 핵 수출을 수명 조절 경로에 연결한다는 것을 시사하며, 비정상적인 핵 내 RNA 축적을 예방하는 것이 정상적인 수명 유지를 위해 필요함을 의미한다.

배경: 혈소판은 활성화 시 다양한 과립을 분비하고 막에 결합된 미세입자(microparticles)로 분해되면서 염증 반응에서 조절자 역할을 수행한다. 호산구와 혈소판의 상호작용은 알레르기성 기도 염증의 병태생리에 관여할 것으로 가설화되어 있다. 본 연구에서는 활성화된 혈소판이, 활성화된 호산구가 그물망 형태의 DNA 섬유를 방출하는 세포 과정인 호산구 세포외 트랩(eosinophil extracellular trap, EET) 형성을 유도할 수 있는지 조사하였다. 방법: 혈소판은 칼슘 이오노포어(calcium ionophore) A23187 및 혈소판 작용제인 트롬빈(thrombin)과 아데노신 이인산(adenosine diphosphate, ADP)으로 자극하였다. 혈소판 배양액은 조건배지(conditioned medium, CM)와 펠릿(pellet)으로 분획한 후, 이를 호산구 위에 중층하여 EET 형성을 관찰하였다. 결과: A23187로 활성화된 혈소판 유래 CM과 펠릿은 호산구를 자극하여 EET를 생성하게 한 반면, 트롬빈 또는 ADP로 활성화된 혈소판 유래 시료는 이러한 생성을 유도하지 못하였다. A23187로 활성화된 혈소판 배양액의 EET 유도 활성은 활성화된 혈소판 수에 대해 선형적으로 비례하였다. 흥미롭게도, 호산구를 A23187로 직접 자극하여 유도된 EET 형성은 NADPH 산화효소(NOX)에 의존적이었던 반면, A23187로 활성화된 혈소판에 의해 유도된 EET 형성은 NOX 비의존적이었고 괴사소체(necroptosis) 경로 억제제에 의해 유의하게 억제되었다. 결론: 활성화된 혈소판과 그 산물은 EET 형성을 유도하여 호산구성 기도 염증에서의 역할을 증대시킬 수 있다.