경쟁적 표적매개 약물 분포(competitive TMDD)는 두 약물이 동일한 표적 수용체를 두고 경쟁할 때 발생한다. 이러한 역학은 완전 경쟁 TMDD 모형(full competitive TMDD model)으로 기술할 수 있으나, 그 복잡성 때문에 축소 모형(reduced model)을 사용하는 방법이 동기부여되었지만, 축소 모형은 고수용체 농도에서는 유효하지 않다. 이 문제는 모든 수용체 조건에서 유효성을 유지하는 총 준정상상태 근사(total quasi-steady state approximation; tQSSA)를 사용함으로써 해결될 수 있다. 그러나 tQSSA 기반 축소 모형인 competitive qTMDD의 정확한 공식은 15년 동안 알려지지 않았는데, 이는 3차 방정식을 풀어야 하며 생물학적으로 의미 있는 해를 식별하는 비자명한 과제가 요구되기 때문이다. 그 결과 연구자들은 수치 근사(numerical approximation) 방법에 의존해 왔고, 이는 정확도를 유지하기 위해 상당한 계산 비용을 수반하여 복잡한 실제 응용 분야에서의 실용적 사용을 저해해 왔다. 본 연구에서는 3차 방정식의 해에 대한 해석적 성질과 복소평면에서의 근의 기하학적 특성을 활용하여, competitive qTMDD에 대한 실수값(real-valued) 정확한 공식을—최초로—도출한다. 이 정확한 공식은 이전의 수치 근사 방법과 비교하여 계산 속도를 11배 이상 향상시켰으며, 그에 따라 과도한 계산 시간 때문에 비실용적이었던 competitive qTMDD를 활용한 베이지안 추정(Bayesian inference)이 가능해졌다. 임상시험으로부터 얻은 실제 데이터에 적용한 결과, competitive qTMDD는 완전 competitive TMDD 모형과 동등한 수준의 약리학적 파라미터 추정치를 산출하면서도 계산 시간은 30–43%만 필요로 했다. 중요하게도, 데이터가 희소하더라도 competitive qTMDD를 이용한 추정은 일관되게 정확성을 유지한 반면, 기존 축소 모형은 희소 샘플링 조건에서 편향된 추정치를 생성하였다. 복잡한 실제 시나리오에서도 약물 시스템에 대한 정밀한 생물학적 해석을 가능하게 함으로써, competitive qTMDD의 정확한 공식은 약물 개발 및 임상시험 절차를 상당히 간소화할 잠재력이 있다. 또한 본 정확한 공식은 전적으로 실수값 항으로 구성되어 기존 약동/약력 계측(pharmacometrics) 소프트웨어에 손쉽게 통합될 수 있다. 저자 요약(Author Summary) 경쟁적 표적매개 약물 분포(competitive TMDD)는 두 약물이 동일한 표적 수용체를 두고 경쟁할 때 발생한다. 이러한 상호작용을 분석하는 데는 15년 동안의 난제가 있어 왔는데, 정확하지만 계산 부담이 큰 ‘완전 모형(full model)’과 빠르지만 실제 임상 조건에서는 종종 정확성을 잃는 ‘축소 모형(reduced model)’ 사이에서 선택해야 하기 때문이다. 연구자들은 정확한 축소 모형을 도출함으로써 이 난제를 해결하려 했으나, 이는 수학적으로 매우 어려웠다. 그 결과 임상 사용에 필요한 정확성을 유지하려면 상당한 계산 자원이 요구되는 수치 근사(numerical approximations)에 의존할 수밖에 없었고, 이는 실제 응용에서 비실용적으로 만들었다. 본 연구에서는 모든 생물학적 조건에서 정확한 새로운 축소 모형에 대한 최초의 정확한 공식을 도출한다. 이 공식은 이전의 수치 방법보다 11배 이상 빠르게 계산할 수 있어, 이 문맥에서 처음으로 베이지안 추정과 같은 고급 통계 분석이 가능해진다. Anakinra 및 rhIL-7-hyFc에 대한 실제 임상 데이터에 적용했을 때, 본 방법은 완전 모형과 유사한 정확도의 파라미터 추정치를 제공하면서도 계산 시간은 유의하게 더 적게 필요로 했다. 이러한 돌파구는 보다 정확한 생물학적 해석을 제공하고 적절한 약물 용량을 결정하는 데 더 나은 지침을 제공할 수 있으며, 잠재적으로 약물 개발을 가속하고 관련 비용을 감소시킬 수 있다.

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