정확도가 낮았는데, 이는 현재 데이터셋에 반영되지 않은 실험 조건의 변동성을 반영하는 것으로 보인다. 본 연구는 PROTAC 효능을 정확하게 모델링하기 위해 포괄적인 구조 데이터가 핵심적임을 강조하며, 표준화된 실험 데이터 사용을 통한 향후 개선 가능성을 제시한다. 이러한 통합적 모델링 접근법은 PROTAC 치료제의 발견과 최적화 속도를 높일 수 있을 것으로 기대된다.

]) 및 덩어리화(lumped) 모델과 구획(compartment) 모델 간 AUC의 정확도를 통해 두 모델이 서로 양립 가능함을 확인하였다. 이에 따라 덩어리화 방법(lumping method)으로 PBPK와 구획 모델 간의 양립 가능성을 확인하였다. 이 방법은 두 모델 간 양립 가능성에 대한 요구에 따라 적용할 수 있다.

PM에서 PPF의 값은 각각 15.9 (12.5-19.2) µg·h/mL, 1.10 (0.796-1.40) µg/mL, 및 12.8 (11.3-14.3) h였으며, 이 값들은 EM 군에 비해 각각 2.4배, 11.2배, 및 4.7배 더 높았다. 400 mg에서는 S형과 R형 엔안티오머를 비교하였다. CL/F는 S형에 비해 R형에서 약 1.4배 더 높았고, 이는 유의한 차이였다. 본 연구는 CYP2D6 대사자 상태가 PPF의 PK 프로파일에 유의미한 영향을 미칠 수 있음을 보여주었다. CYP2D6 표현형에 따라 PPF의 용량을 조절하면 이상반응을 예방하고 치료 효능을 확보하는 데 도움이 될 것이다.

최적의 약물 후보를 식별하는 것은 약물 발견에서 매우 중요하다. 생물학 및 계산과학 분야의 연구자들은 약물-표적 상호작용(Drug-Target Interactions, DTIs)을 효율적으로 예측하기 위해 기계 학습(Machine Learning, ML)을 활용하고자 해왔다. 최근에는 자연어 처리(Natural Language Processing, NLP)에서 사전학습(pretrained) 모델의 유용성이 부각됨에 따라, 화학 물질 화합물과 표적 단백질을 위한 사전학습 모델이 개발되고 있다. 본 연구는 화학 물질 화합물을 대상으로 사전학습된 Bidirectional Encoder Representations from the Transformers(BERT) 모델인 ChemBERTa를 활용하여 DTI 예측 모델을 개선하고자 하였다. 사전학습에는 단순화된 분자 입력 선형 표기법(Simplified Molecular-Input Line-Entry System, SMILES)을 사용한다. 또한 표적 단백질에 대해서는 사전학습된 ProBERT를 사용하였으며(사전학습은 아미노산 서열을 사용함), 학습에는 BIOSNAP, DAVIS, BindingDB 데이터베이스(DBs)를 단독 또는 함께 사용하였다. ChemBERTa와 ProtBert, 그리고 통합된 DB들로 학습된 최종 모델은 이전 모델들과 비교하여 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적(Receiver Operating Characteristic area under the curve, AUC) 및 정밀도-재현율-AUC(precision-recall-AUC) 값 기준으로 현재까지의 DTI 예측 성능을 가장 우수하게 제공하였다. 최종 모델의 성능은 13쌍의 기질(substrates)과 대사 효소인 시토크롬 P450(Cytochrome P450, CYP)에 대한 특정 사례 연구를 통해 검증하였다. 최종 모델은 우수한 DTI 예측을 제공하였다. 실제 환경에서의 약물-표적 단백질 상호작용은 특정한 양상을 보일 것으로 기대되므로, ChemBERTa와 ProtBert로 사전학습하면 이러한 양상을 학습할 수 있다. 이러한 상호작용의 양상을 학습하는 것은, 약물과 표적 단백질 간의 모든 관계를 포괄하는 크고 균형 잡힌 데이터셋을 사용하여 학습이 수행될 경우 DTI 정확성을 향상시킬 수 있다.

실험. 결론적으로, BoNT/A1의 K-PD 모델은 항암 효과를 평가하기 위한 용량 조절 요법을 최적화하도록 잘 구축되었으며, 이 접근법은 다양한 이종이식(xenograft) 및/또는 동계(syngeneic) 모델에서 BoNT/A1의 효능에 대한 정량적 해석을 도출하는 데까지 확장될 수 있다.

경쟁적 표적매개 약물 분포(competitive TMDD)는 두 약물이 동일한 표적 수용체를 두고 경쟁할 때 발생한다. 이러한 역학은 완전 경쟁 TMDD 모형(full competitive TMDD model)으로 기술할 수 있으나, 그 복잡성 때문에 축소 모형(reduced model)을 사용하는 방법이 동기부여되었지만, 축소 모형은 고수용체 농도에서는 유효하지 않다. 이 문제는 모든 수용체 조건에서 유효성을 유지하는 총 준정상상태 근사(total quasi-steady state approximation; tQSSA)를 사용함으로써 해결될 수 있다. 그러나 tQSSA 기반 축소 모형인 competitive qTMDD의 정확한 공식은 15년 동안 알려지지 않았는데, 이는 3차 방정식을 풀어야 하며 생물학적으로 의미 있는 해를 식별하는 비자명한 과제가 요구되기 때문이다. 그 결과 연구자들은 수치 근사(numerical approximation) 방법에 의존해 왔고, 이는 정확도를 유지하기 위해 상당한 계산 비용을 수반하여 복잡한 실제 응용 분야에서의 실용적 사용을 저해해 왔다. 본 연구에서는 3차 방정식의 해에 대한 해석적 성질과 복소평면에서의 근의 기하학적 특성을 활용하여, competitive qTMDD에 대한 실수값(real-valued) 정확한 공식을—최초로—도출한다. 이 정확한 공식은 이전의 수치 근사 방법과 비교하여 계산 속도를 11배 이상 향상시켰으며, 그에 따라 과도한 계산 시간 때문에 비실용적이었던 competitive qTMDD를 활용한 베이지안 추정(Bayesian inference)이 가능해졌다. 임상시험으로부터 얻은 실제 데이터에 적용한 결과, competitive qTMDD는 완전 competitive TMDD 모형과 동등한 수준의 약리학적 파라미터 추정치를 산출하면서도 계산 시간은 30–43%만 필요로 했다. 중요하게도, 데이터가 희소하더라도 competitive qTMDD를 이용한 추정은 일관되게 정확성을 유지한 반면, 기존 축소 모형은 희소 샘플링 조건에서 편향된 추정치를 생성하였다. 복잡한 실제 시나리오에서도 약물 시스템에 대한 정밀한 생물학적 해석을 가능하게 함으로써, competitive qTMDD의 정확한 공식은 약물 개발 및 임상시험 절차를 상당히 간소화할 잠재력이 있다. 또한 본 정확한 공식은 전적으로 실수값 항으로 구성되어 기존 약동/약력 계측(pharmacometrics) 소프트웨어에 손쉽게 통합될 수 있다. 저자 요약(Author Summary) 경쟁적 표적매개 약물 분포(competitive TMDD)는 두 약물이 동일한 표적 수용체를 두고 경쟁할 때 발생한다. 이러한 상호작용을 분석하는 데는 15년 동안의 난제가 있어 왔는데, 정확하지만 계산 부담이 큰 ‘완전 모형(full model)’과 빠르지만 실제 임상 조건에서는 종종 정확성을 잃는 ‘축소 모형(reduced model)’ 사이에서 선택해야 하기 때문이다. 연구자들은 정확한 축소 모형을 도출함으로써 이 난제를 해결하려 했으나, 이는 수학적으로 매우 어려웠다. 그 결과 임상 사용에 필요한 정확성을 유지하려면 상당한 계산 자원이 요구되는 수치 근사(numerical approximations)에 의존할 수밖에 없었고, 이는 실제 응용에서 비실용적으로 만들었다. 본 연구에서는 모든 생물학적 조건에서 정확한 새로운 축소 모형에 대한 최초의 정확한 공식을 도출한다. 이 공식은 이전의 수치 방법보다 11배 이상 빠르게 계산할 수 있어, 이 문맥에서 처음으로 베이지안 추정과 같은 고급 통계 분석이 가능해진다. Anakinra 및 rhIL-7-hyFc에 대한 실제 임상 데이터에 적용했을 때, 본 방법은 완전 모형과 유사한 정확도의 파라미터 추정치를 제공하면서도 계산 시간은 유의하게 더 적게 필요로 했다. 이러한 돌파구는 보다 정확한 생물학적 해석을 제공하고 적절한 약물 용량을 결정하는 데 더 나은 지침을 제공할 수 있으며, 잠재적으로 약물 개발을 가속하고 관련 비용을 감소시킬 수 있다.

배경/목적: Calvert 공식은 카보플라틴 용량을 안내하기 위해 널리 사용되어 왔으나, 일부 환자 집단에서는 부정확한 용량 예측을 초래할 수 있다. 본 연구는 신기능이 보존된 유방암 환자(CrCL ≥ 55 mL/min)에서 기존 Calvert 공식의 적절성을 평가하고, 용량 정확도를 향상시키기 위한 구조적 수정안을 제안하고자 하였다. 방법: 유방암 환자에서 발표된 약동학 모델을 통합하기 위해 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 수행하였다. 2개의 후향적 데이터셋(n = 154)을 단일 분석 데이터셋으로 결합하여, 크레아티닌 청소율(CrCL) 또는 추정 사구체여과율(eGFR)을 이용한 기존 공식과, 추가 상수(α)를 포함하는 수정 공식을 기반으로 카보플라틴 용량을 산출하였다. 성능은 목표 농도-시간 곡선하면적(AUC) 도달 비율(4–6 mg·min/mL), 과소노출(<4 mg·min/mL), 과다노출(≥7 mg·min/mL)의 비율로 평가하였다. 모든 AUC 지표는 측정된 카보플라틴 농도 대신 모델 기반 예측으로부터 도출되었으며, 검증에는 임상적 독성 또는 유효성 결과가 사용되지 않았다. 결과: 메타분석에서 무작위 효과 모델을 적용한 고정효과 매개변수 추정치는 CL: 131.8 mL/min, V1: 15.39 L, K12: 0.002 min−1, K21: 0.003 min−1이었다. CrCL 기반 기존 공식은 목표 도달 66.0%, 과소노출 22.1%, 과다노출 4.5%를 나타냈다. eGFR로 전환하자 도달률은 88.3%로 향상되었고, 과소노출은 5.8%로 감소했으며, 과다노출은 0.65%로 낮아졌다. α = 1인 수정 공식은 목표 도달과 과다노출을 변화 없이 유지한 채 과소노출을 4.5%로 추가로 감소시켰다. 결론: Calvert 공식에서 CrCL을 CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)에서 유도한 eGFR로 대체하면 용량 정확도가 현저하게 개선되었으며, 제한적인 구조적 수정은 추가 이점을 제공하였다. α = 1에 대한 증분 이점은 가설 생성적(hypothesis-generating)이며, 실제 적용 전에 측정된 카보플라틴 농도와 임상적 결과를 사용한 전향적 검증이 필요하다. 이러한 결과는 유방암에서 eGFR 기반 용량설정을 채택하는 것을 지지하며, 향후 임상적 검증의 필요성을 시사한다.

표적 매개 약물 분포(Target-mediated drug disposition, TMDD) 모델은 고친화력-저용량(저용량 수용량) 약물-표적 결합에 의해 유발되는 비선형 약동학적 양상을 설명하기 위해 널리 사용되어 왔다. 준정상상태(Quasi-steady-state, QSS) 모델(qTMDD)의 준정상상태(QSS) 모델에 대해 Padé 근사를 적용하여 도출된 pTMDD 모델은 이전에 제안된 바 있다. pTMDD 모델은 계산 효율성을 유지하면서도 추정 정확도가 비교 가능함을 보였으나, 실제 임상 시나리오에서의 추가 검증과 포괄적인 성능 평가를 통해 실용적 적용 가능성을 확인할 필요가 있었다. 본 연구에서는 5개의 임상 데이터 세트를 사용하여 pTMDD 모델을 평가하였고, 시뮬레이션에 초점을 둔 선행 연구를 확장하였다. TMDD 전체 모델을 기준으로 하여, 근사 모델들을 매개변수 추정 결과(매개변수 추정치, 상대 표준오차 값 및 모델 진단)와 계산 효율성(추정 및 부트스트랩 런타임) 측면에서 비교하였다. 이전에 시뮬레이션 환경에서 검증된 pTMDD 모델은 임상 데이터에 대해서도 추정 정확도를 유지하면서 계산 시간을 감소시켰다. pTMDD와 qTMDD는 모두 TMDD 전체 모델에 가깝게 유지된 반면, Michaelis-Menten TMDD(mTMDD) 모델은 특히 저용량에서 상당한 불일치를 보였으며, TMDD 관련 핵심 매개변수(예: k deg, k int, k rec, k up)에 대한 편향된 추정치를 포함하여 높은 목적함수 값이 나타났다. 또한 pTMDD는 5개 사례 중 4개에서 TMDD 전체 모델과 비교할 때 qTMDD보다 빨랐다. 이러한 시간 절감은 특히 더 큰 데이터 세트에서 두드러져 pTMDD의 계산 효율성을 뒷받침하였다. qTMDD에서 pTMDD로 NONMEM 코드를 변환하는 R Shiny 애플리케이션인 Q2PCONV도 개발되어, 이러한 새로운 근사 방법을 연구자들이 보다 쉽게 활용할 수 있게 하였다. 본 연구의 결과는 pTMDD가 기존 TMDD 근사 모델의 실용적인 대안임을 지지한다. 저자 요약(Target-mediated drug disposition, TMDD) 모델은 약물과 표적 간의 고친화력-저용량 결합을 설명한다. 과도한 매개변수화(overparameterization)를 피하기 위해 근사 모델이 사용되어 왔다. 두 가지 주요 모델은 고용량에서만 정확한 Michaelis-Menten 모델(mTMDD)과, 더 넓은 범위에서 정확하지만 더 긴 런타임이 필요한 준정상상태(quasi-steady-state, qTMDD) 모델이다. 우리는 pTMDD라는 새로운 근사 모델을 제안하였다. 본 연구에서는 pTMDD의 실용적 유용성을 평가하기 위해 5개의 실제 임상시험 데이터 세트를 사용하여 pTMDD를 평가하였다. pTMDD는 TMDD 전체 모델에서 얻은 값과 더 가까운 매개변수 추정치를 산출했으며, TMDD 전체 및 mTMDD 모델에 비해 불확실성이 더 낮았다. 계산 효율성 측면에서 pTMDD는 사례 전반에 걸쳐 qTMDD에 비해 추정 시간은 평균 11%, 부트스트랩 시간은 평균 6% 감소시켰다. 또한 연구자들이 pTMDD를 실제로 적용하는 데 도움을 주기 위해 R Shiny 애플리케이션도 개발하였다. 본 연구는 약물 개발 과정에서 TMDD 모델링을 위한 실용적이고 효율적인 도구로서 pTMDD를 지지한다.

칼륨-경쟁성 산 차단제(PCABs)는 산 관련 질환 치료에서 양성자 펌프 억제제(PPI)의 대안으로 부상하고 있다. 그러나 약물 노출, 음식 섭취, 생리적 리듬 사이의 복잡하고 비선형적인 상호작용으로 인해, 용량 최적화 전략의 수립은 여전히 어렵다. 본 연구에서는 대표적인 PCAB 4종(테고프라잔, YH4808, 펙스프라잔, 보노프라잔)에 대해 발표된 약동학 및 약력학 데이터를 활용하여 다층위(멀티-레벨) 집단 분석을 수행하였다. 음식 효과, 일주기(pH) 리듬, pH-의존적 약물 흡수를 반영하기 위해 반(半)기전적(semi-mechanistic) 집단 PK/PD 모형을 개발하였다. 약물 간 및 연구 간 변이를 모두 포착하기 위해 다층위 비선형 혼합효과 모형화 프레임워크를 구현하였다. 개발된 모형은 다양한 조건 하에서 네 가지 PCAB 모두에 대해 혈장 농도 및 위내 pH의 시간 경과를 성공적으로 기술하였다. 이 모형은 약물 간 약동학 및 약력학적 효능의 차이를 확인하였으며(상대적 in vitro 효능의 순위: 보노프라잔 > 펙스프라잔 > YH4808 > 테고프라잔), 시뮬레이션 결과 식전 및 식후 투여 모두 초기 시간대에서 pH 조절을 향상시키되, 이는 잠재적으로 서로 다른 기전으로 작용함을 보여주었다. 즉, 식전 효과는 음식과 약물에 의한 pH 상승 기여가 시간적으로 분리되어 나타난 결과일 수 있는 반면, 식후 효과는 특히 저용량 또는 정상상태가 아닌 조건에서 시간적으로 겹치는 가산적 작용에 의해 주로 유도되는 것으로 보인다. 예측된 pH 프로파일 및 pH 4 이상 유지 시간은 보고된 임상 결과와 밀접하게 일치하였다. 본 연구는 PCAB의 약물 간 PK/PD 평가에 기전적 다층위 집단 접근법을 적용하는 사례를 제시한다. 본 결과는 약물 특이적 용량 최적화를 지지하며, 음식-약물 상호작용의 임상적 관련성을 강조한다. 또한 본 모형화 접근법은 약물치료 또는 모형 기반 약물 개발(MIDD)을 위한 모형 플랫폼을 제공한다.

정확도가 낮았는데, 이는 현재 데이터셋에 반영되지 않은 실험 조건의 변동성을 반영하는 것으로 보인다. 본 연구는 PROTAC 효능을 정확하게 모델링하기 위해 포괄적인 구조 데이터가 핵심적임을 강조하며, 표준화된 실험 데이터 사용을 통한 향후 개선 가능성을 제시한다. 이러한 통합적 모델링 접근법은 PROTAC 치료제의 발견과 최적화 속도를 높일 수 있을 것으로 기대된다.

]) 및 덩어리화(lumped) 모델과 구획(compartment) 모델 간 AUC의 정확도를 통해 두 모델이 서로 양립 가능함을 확인하였다. 이에 따라 덩어리화 방법(lumping method)으로 PBPK와 구획 모델 간의 양립 가능성을 확인하였다. 이 방법은 두 모델 간 양립 가능성에 대한 요구에 따라 적용할 수 있다.

PM에서 PPF의 값은 각각 15.9 (12.5-19.2) µg·h/mL, 1.10 (0.796-1.40) µg/mL, 및 12.8 (11.3-14.3) h였으며, 이 값들은 EM 군에 비해 각각 2.4배, 11.2배, 및 4.7배 더 높았다. 400 mg에서는 S형과 R형 엔안티오머를 비교하였다. CL/F는 S형에 비해 R형에서 약 1.4배 더 높았고, 이는 유의한 차이였다. 본 연구는 CYP2D6 대사자 상태가 PPF의 PK 프로파일에 유의미한 영향을 미칠 수 있음을 보여주었다. CYP2D6 표현형에 따라 PPF의 용량을 조절하면 이상반응을 예방하고 치료 효능을 확보하는 데 도움이 될 것이다.

최적의 약물 후보를 식별하는 것은 약물 발견에서 매우 중요하다. 생물학 및 계산과학 분야의 연구자들은 약물-표적 상호작용(Drug-Target Interactions, DTIs)을 효율적으로 예측하기 위해 기계 학습(Machine Learning, ML)을 활용하고자 해왔다. 최근에는 자연어 처리(Natural Language Processing, NLP)에서 사전학습(pretrained) 모델의 유용성이 부각됨에 따라, 화학 물질 화합물과 표적 단백질을 위한 사전학습 모델이 개발되고 있다. 본 연구는 화학 물질 화합물을 대상으로 사전학습된 Bidirectional Encoder Representations from the Transformers(BERT) 모델인 ChemBERTa를 활용하여 DTI 예측 모델을 개선하고자 하였다. 사전학습에는 단순화된 분자 입력 선형 표기법(Simplified Molecular-Input Line-Entry System, SMILES)을 사용한다. 또한 표적 단백질에 대해서는 사전학습된 ProBERT를 사용하였으며(사전학습은 아미노산 서열을 사용함), 학습에는 BIOSNAP, DAVIS, BindingDB 데이터베이스(DBs)를 단독 또는 함께 사용하였다. ChemBERTa와 ProtBert, 그리고 통합된 DB들로 학습된 최종 모델은 이전 모델들과 비교하여 수신자 조작 특성 곡선 아래 면적(Receiver Operating Characteristic area under the curve, AUC) 및 정밀도-재현율-AUC(precision-recall-AUC) 값 기준으로 현재까지의 DTI 예측 성능을 가장 우수하게 제공하였다. 최종 모델의 성능은 13쌍의 기질(substrates)과 대사 효소인 시토크롬 P450(Cytochrome P450, CYP)에 대한 특정 사례 연구를 통해 검증하였다. 최종 모델은 우수한 DTI 예측을 제공하였다. 실제 환경에서의 약물-표적 단백질 상호작용은 특정한 양상을 보일 것으로 기대되므로, ChemBERTa와 ProtBert로 사전학습하면 이러한 양상을 학습할 수 있다. 이러한 상호작용의 양상을 학습하는 것은, 약물과 표적 단백질 간의 모든 관계를 포괄하는 크고 균형 잡힌 데이터셋을 사용하여 학습이 수행될 경우 DTI 정확성을 향상시킬 수 있다.