표적 매개 약물 분포(Target-mediated drug disposition, TMDD) 모델은 고친화력-저용량(저용량 수용량) 약물-표적 결합에 의해 유발되는 비선형 약동학적 양상을 설명하기 위해 널리 사용되어 왔다. 준정상상태(Quasi-steady-state, QSS) 모델(qTMDD)의 준정상상태(QSS) 모델에 대해 Padé 근사를 적용하여 도출된 pTMDD 모델은 이전에 제안된 바 있다. pTMDD 모델은 계산 효율성을 유지하면서도 추정 정확도가 비교 가능함을 보였으나, 실제 임상 시나리오에서의 추가 검증과 포괄적인 성능 평가를 통해 실용적 적용 가능성을 확인할 필요가 있었다. 본 연구에서는 5개의 임상 데이터 세트를 사용하여 pTMDD 모델을 평가하였고, 시뮬레이션에 초점을 둔 선행 연구를 확장하였다. TMDD 전체 모델을 기준으로 하여, 근사 모델들을 매개변수 추정 결과(매개변수 추정치, 상대 표준오차 값 및 모델 진단)와 계산 효율성(추정 및 부트스트랩 런타임) 측면에서 비교하였다. 이전에 시뮬레이션 환경에서 검증된 pTMDD 모델은 임상 데이터에 대해서도 추정 정확도를 유지하면서 계산 시간을 감소시켰다. pTMDD와 qTMDD는 모두 TMDD 전체 모델에 가깝게 유지된 반면, Michaelis-Menten TMDD(mTMDD) 모델은 특히 저용량에서 상당한 불일치를 보였으며, TMDD 관련 핵심 매개변수(예: k deg, k int, k rec, k up)에 대한 편향된 추정치를 포함하여 높은 목적함수 값이 나타났다. 또한 pTMDD는 5개 사례 중 4개에서 TMDD 전체 모델과 비교할 때 qTMDD보다 빨랐다. 이러한 시간 절감은 특히 더 큰 데이터 세트에서 두드러져 pTMDD의 계산 효율성을 뒷받침하였다. qTMDD에서 pTMDD로 NONMEM 코드를 변환하는 R Shiny 애플리케이션인 Q2PCONV도 개발되어, 이러한 새로운 근사 방법을 연구자들이 보다 쉽게 활용할 수 있게 하였다. 본 연구의 결과는 pTMDD가 기존 TMDD 근사 모델의 실용적인 대안임을 지지한다. 저자 요약(Target-mediated drug disposition, TMDD) 모델은 약물과 표적 간의 고친화력-저용량 결합을 설명한다. 과도한 매개변수화(overparameterization)를 피하기 위해 근사 모델이 사용되어 왔다. 두 가지 주요 모델은 고용량에서만 정확한 Michaelis-Menten 모델(mTMDD)과, 더 넓은 범위에서 정확하지만 더 긴 런타임이 필요한 준정상상태(quasi-steady-state, qTMDD) 모델이다. 우리는 pTMDD라는 새로운 근사 모델을 제안하였다. 본 연구에서는 pTMDD의 실용적 유용성을 평가하기 위해 5개의 실제 임상시험 데이터 세트를 사용하여 pTMDD를 평가하였다. pTMDD는 TMDD 전체 모델에서 얻은 값과 더 가까운 매개변수 추정치를 산출했으며, TMDD 전체 및 mTMDD 모델에 비해 불확실성이 더 낮았다. 계산 효율성 측면에서 pTMDD는 사례 전반에 걸쳐 qTMDD에 비해 추정 시간은 평균 11%, 부트스트랩 시간은 평균 6% 감소시켰다. 또한 연구자들이 pTMDD를 실제로 적용하는 데 도움을 주기 위해 R Shiny 애플리케이션도 개발하였다. 본 연구는 약물 개발 과정에서 TMDD 모델링을 위한 실용적이고 효율적인 도구로서 pTMDD를 지지한다.

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