세포사멸 관련 수용체인 programmed cell death 1 (PD-1)의 T 세포 상향조절과 그 리간드인 programmed death-ligand 1 (PD-L1)의 암세포 상향조절은 다양한 종양 미세환경에서 보고되었으며, PD-L1과 PD-1의 상호작용은 NK 세포와 T 세포의 세포독성 활성을 억제하여 암세포가 면역 파괴로부터 회피할 수 있게 한다. 광범위한 연구들에서는 제2형 당뇨병 치료에 널리 사용되는 1차 약물인 메트포민이 항종양 면역반응을 증강할 잠재적 효능을 가질 수 있음이 시사되었다. 그러나 이러한 효능의 구체적 기전은 알려져 있지 않다. 본 연구에서 우리는 메트포민이 AMPK 활성화 의존적인 방식으로 AKT 매개 β-catenin S552 인산화를 감소시키고 β-catenin의 전사활성화를 감소시켜, 그 결과 암세포에서 CD274 전사가 감소함을 확인하였다. 또한 암세포를 NK 세포 또는 T 세포와 공배양한 경우, 암세포는 NK 세포 및 T 세포에서 PD-1 단백질의 안정성과 발현을 유도하였고, 이러한 PD-1 상향조절은 생체 내 마우스 종양에서 침윤한 NK 세포와 T 세포에서도 관찰되었다. 메트포민은 시험관 내 및 생체 내에서 AMPK 활성화 의존적인 방식으로 PD-1의 반감기와 발현을 감소시켰다. 암세포에서의 PD-L1 발현과 NK 세포 및 T 세포에서 암세포가 유도하는 PD-1 발현에 대한 메트포민의 이러한 억제적 역할은, NK 세포와 T 세포의 세포독성 활성이 암세포에 의해 감소되는 현상을 완화시켰으며 생체 내 종양 성장 또한 억제하였다. 이러한 결과는 메트포민이 종양 미세환경 내에서 PD-L1과 PD-1 모두를 차단하는 역할을 할 수 있음을 시사하며, 사람의 암에서 메트포민이 면역치료를 개선하는 효능에 대한 기전적 통찰을 제공한다. 인용 형식: Su Hwan Park, Jong-Ho Lee. Metformin suppresses tumor immune evasion through downregulation of PD-L1 expression in cancer cells and PD-1 expression in NK cells and T cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 6636.

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