N6-아데노신 메틸화(m6A)는 암세포의 성장과 종양형성을 조절하는 데 중요하다. 그러나 m6A 메틸전이효소가 특정 표적에 대한 m6A 수준을 어떻게 조절하는지에 대한 기능과 상세한 기전은 아직 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 m6A writer인 RBM15의 수준이 기저형(basal-like) 유방암(BC) 환자에서 비기저형(non-basal like) 유방암에 비해 유의하게 상승해 있음을 확인하였고, 이는 더 나쁜 임상 예후와 연관됨을 밝혔다. 유전자 발현 프로파일링 결과 RBM15와 PHGDH, PSAT1, PSPH, SHMT2를 포함한 세린 및 글라이신 대사 유전자들 간의 상관관계가 확인되었다. RBM15는 표적 RNA에 직접 결합함으로써 전반적인 m6A 수준 및 특히 세린과 글라이신 대사 유전자들의 m6A를 조절한다. 또한 세포 성장에 대한 RBM15의 효과는 대부분 세린 및 글라이신 대사에 의존하였다. 따라서 RBM15는 세린과 글라이신 대사의 변화를 통해 암세포의 성장을 조율하며, 이는 유방암에서 RBM15를 새로운 치료 표적 후보로 시사한다. 인용 형식: Su Hwan Park, Yun-Yong Park, Jong-Ho Lee. m6A 메틸전이효소 RBM15는 세린 및 글라이신 대사의 자극을 통해 삼중음성 유방암 세포의 성장을 촉진한다[초록]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 3087.

배경: 암세포는 다양한 스트레스 조건 하에서 생존과 빠른 성장을 지속하기 위해 대사 재프로그래밍을 통해 세포 적응을 겪는다. 그러나 자연적으로 세린/글리신(S/G) 결핍 상태인 뇌 미세환경에서 뇌종양이 대사 유연성을 어떻게 조절하는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 방법: 우리는 시험관 내 및 생체 내에서 다양한 1차/줄기유사 및 확립된 교모세포종(GBM) 세포 모델을 사용하였다. S/G 결핍 유도 대사 유연성의 조절 기전을 규명하기 위해 우리는 고처리량 RNA-시퀀싱, 전사체 분석, 대사 플럭스 분석, 대사체 분석, 크로마틴 면역침강(ChIP), 루시퍼레이스 리포터, 핵 분획, 사이클로헥사이미드-추적(cycloheximide-chase), 그리고 포도당 소비량을 활용하였다. 임상적 유의성은 유전체 데이터베이스(GSE4290) 및 사람 GBM 표본에서 분석하였다. 결과: ratio, 그리고 GBM 세포의 증식과 생존. 사람 GBM 표본 분석 결과, 과발현된 PHGDH, PSAT1, PSPH의 수준은 AMPK T172 인산화 및 HIF-1α 발현 수준과 양의 상관관계를 보였으며, 이는 GBM 환자의 불량한 예후와도 연관되어 있었다. 결론: 본 연구는 대사 스트레스에 의해 강화된 포도당 유래 de novo 세린 생합성이 GBM 세포의 핵심 대사 특징임을 보여주며, 사람 GBM 치료를 위한 SSP 표적화의 잠재력을 강조한다.

세포사멸 관련 수용체인 programmed cell death 1 (PD-1)의 T 세포 상향조절과 그 리간드인 programmed death-ligand 1 (PD-L1)의 암세포 상향조절은 다양한 종양 미세환경에서 보고되었으며, PD-L1과 PD-1의 상호작용은 NK 세포와 T 세포의 세포독성 활성을 억제하여 암세포가 면역 파괴로부터 회피할 수 있게 한다. 광범위한 연구들에서는 제2형 당뇨병 치료에 널리 사용되는 1차 약물인 메트포민이 항종양 면역반응을 증강할 잠재적 효능을 가질 수 있음이 시사되었다. 그러나 이러한 효능의 구체적 기전은 알려져 있지 않다. 본 연구에서 우리는 메트포민이 AMPK 활성화 의존적인 방식으로 AKT 매개 β-catenin S552 인산화를 감소시키고 β-catenin의 전사활성화를 감소시켜, 그 결과 암세포에서 CD274 전사가 감소함을 확인하였다. 또한 암세포를 NK 세포 또는 T 세포와 공배양한 경우, 암세포는 NK 세포 및 T 세포에서 PD-1 단백질의 안정성과 발현을 유도하였고, 이러한 PD-1 상향조절은 생체 내 마우스 종양에서 침윤한 NK 세포와 T 세포에서도 관찰되었다. 메트포민은 시험관 내 및 생체 내에서 AMPK 활성화 의존적인 방식으로 PD-1의 반감기와 발현을 감소시켰다. 암세포에서의 PD-L1 발현과 NK 세포 및 T 세포에서 암세포가 유도하는 PD-1 발현에 대한 메트포민의 이러한 억제적 역할은, NK 세포와 T 세포의 세포독성 활성이 암세포에 의해 감소되는 현상을 완화시켰으며 생체 내 종양 성장 또한 억제하였다. 이러한 결과는 메트포민이 종양 미세환경 내에서 PD-L1과 PD-1 모두를 차단하는 역할을 할 수 있음을 시사하며, 사람의 암에서 메트포민이 면역치료를 개선하는 효능에 대한 기전적 통찰을 제공한다. 인용 형식: Su Hwan Park, Jong-Ho Lee. Metformin suppresses tumor immune evasion through downregulation of PD-L1 expression in cancer cells and PD-1 expression in NK cells and T cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 6636.

종양 세포는 면역 회피를 위해 CD47을 포함한 면역 체크포인트 단백질을 흔히 과발현한다. 그러나 종양 발생의 핵심 구동 인자인 수용체 티로신 키나아제의 종양유전자 활성화가 CD47 발현을 어떻게, 그리고 어느 정도 조절하는지는 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 표피성장인자수용체(EGFR)의 활성화가 c-Src의 CD47 결합을 증가시켜 CD47 발현을 유도하며, 그 결과 c-Src 매개 CD47 Y288 인산화가 일어남을 입증하였다. 이러한 인산화는 유비퀴틴 E3 리가아제 TRIM21과 CD47 간의 상호작용을 억제하여, TRIM21 매개 CD47 K99/102 다중유비퀴틴화와 CD47 분해를 상쇄한다. CD47 Y288F의 knock-in 발현은 CD47 발현을 감소시키고, 종양 세포에 대한 대식세포의 탐식 작용을 증가시키며, 마우스에서 뇌 종양의 성장을 억제한다. 반대로 CD47 K99/102R의 knock-in 발현은 CD47 Y288F 발현과 비교하여 반대의 효과를 유발한다. 중요하게도 anti-CD47 항체를 이용한 CD47-SIRPα 차단은 EGFR 표적 암 치료를 유의미하게 향상시킨다. 또한 사람 교모세포종(GBM) 검체에서의 CD47 발현 수준은 EGFR 및 c-Src 활성과 상관관계를 보이며, 인간 GBM의 악화를 동반한다. 이러한 결과는 EGFR 활성화 종양 세포에서 CD47 상향조절이 일어나는 새로운 기전을 규명하며, 종양 회피에서 EGFR-c-Src-TRIM21-CD47 신호 축의 역할을 강조하는 동시에, CD47 차단과 EGFR 표적 치료를 병용함으로써 현재의 암 치료를 개선할 가능성을 시사한다.

N6-아데노신 메틸화(m6A)는 암세포의 성장과 종양형성을 조절하는 데 중요하다. 그러나 m6A 메틸전이효소가 특정 표적에 대한 m6A 수준을 어떻게 조절하는지에 대한 기능과 상세한 기전은 아직 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 m6A writer인 RBM15의 수준이 기저형(basal-like) 유방암(BC) 환자에서 비기저형(non-basal like) 유방암에 비해 유의하게 상승해 있음을 확인하였고, 이는 더 나쁜 임상 예후와 연관됨을 밝혔다. 유전자 발현 프로파일링 결과 RBM15와 PHGDH, PSAT1, PSPH, SHMT2를 포함한 세린 및 글라이신 대사 유전자들 간의 상관관계가 확인되었다. RBM15는 표적 RNA에 직접 결합함으로써 전반적인 m6A 수준 및 특히 세린과 글라이신 대사 유전자들의 m6A를 조절한다. 또한 세포 성장에 대한 RBM15의 효과는 대부분 세린 및 글라이신 대사에 의존하였다. 따라서 RBM15는 세린과 글라이신 대사의 변화를 통해 암세포의 성장을 조율하며, 이는 유방암에서 RBM15를 새로운 치료 표적 후보로 시사한다. 인용 형식: Su Hwan Park, Yun-Yong Park, Jong-Ho Lee. m6A 메틸전이효소 RBM15는 세린 및 글라이신 대사의 자극을 통해 삼중음성 유방암 세포의 성장을 촉진한다[초록]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 3087.

배경: 암세포는 다양한 스트레스 조건 하에서 생존과 빠른 성장을 지속하기 위해 대사 재프로그래밍을 통해 세포 적응을 겪는다. 그러나 자연적으로 세린/글리신(S/G) 결핍 상태인 뇌 미세환경에서 뇌종양이 대사 유연성을 어떻게 조절하는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 방법: 우리는 시험관 내 및 생체 내에서 다양한 1차/줄기유사 및 확립된 교모세포종(GBM) 세포 모델을 사용하였다. S/G 결핍 유도 대사 유연성의 조절 기전을 규명하기 위해 우리는 고처리량 RNA-시퀀싱, 전사체 분석, 대사 플럭스 분석, 대사체 분석, 크로마틴 면역침강(ChIP), 루시퍼레이스 리포터, 핵 분획, 사이클로헥사이미드-추적(cycloheximide-chase), 그리고 포도당 소비량을 활용하였다. 임상적 유의성은 유전체 데이터베이스(GSE4290) 및 사람 GBM 표본에서 분석하였다. 결과: ratio, 그리고 GBM 세포의 증식과 생존. 사람 GBM 표본 분석 결과, 과발현된 PHGDH, PSAT1, PSPH의 수준은 AMPK T172 인산화 및 HIF-1α 발현 수준과 양의 상관관계를 보였으며, 이는 GBM 환자의 불량한 예후와도 연관되어 있었다. 결론: 본 연구는 대사 스트레스에 의해 강화된 포도당 유래 de novo 세린 생합성이 GBM 세포의 핵심 대사 특징임을 보여주며, 사람 GBM 치료를 위한 SSP 표적화의 잠재력을 강조한다.

세포사멸 관련 수용체인 programmed cell death 1 (PD-1)의 T 세포 상향조절과 그 리간드인 programmed death-ligand 1 (PD-L1)의 암세포 상향조절은 다양한 종양 미세환경에서 보고되었으며, PD-L1과 PD-1의 상호작용은 NK 세포와 T 세포의 세포독성 활성을 억제하여 암세포가 면역 파괴로부터 회피할 수 있게 한다. 광범위한 연구들에서는 제2형 당뇨병 치료에 널리 사용되는 1차 약물인 메트포민이 항종양 면역반응을 증강할 잠재적 효능을 가질 수 있음이 시사되었다. 그러나 이러한 효능의 구체적 기전은 알려져 있지 않다. 본 연구에서 우리는 메트포민이 AMPK 활성화 의존적인 방식으로 AKT 매개 β-catenin S552 인산화를 감소시키고 β-catenin의 전사활성화를 감소시켜, 그 결과 암세포에서 CD274 전사가 감소함을 확인하였다. 또한 암세포를 NK 세포 또는 T 세포와 공배양한 경우, 암세포는 NK 세포 및 T 세포에서 PD-1 단백질의 안정성과 발현을 유도하였고, 이러한 PD-1 상향조절은 생체 내 마우스 종양에서 침윤한 NK 세포와 T 세포에서도 관찰되었다. 메트포민은 시험관 내 및 생체 내에서 AMPK 활성화 의존적인 방식으로 PD-1의 반감기와 발현을 감소시켰다. 암세포에서의 PD-L1 발현과 NK 세포 및 T 세포에서 암세포가 유도하는 PD-1 발현에 대한 메트포민의 이러한 억제적 역할은, NK 세포와 T 세포의 세포독성 활성이 암세포에 의해 감소되는 현상을 완화시켰으며 생체 내 종양 성장 또한 억제하였다. 이러한 결과는 메트포민이 종양 미세환경 내에서 PD-L1과 PD-1 모두를 차단하는 역할을 할 수 있음을 시사하며, 사람의 암에서 메트포민이 면역치료를 개선하는 효능에 대한 기전적 통찰을 제공한다. 인용 형식: Su Hwan Park, Jong-Ho Lee. Metformin suppresses tumor immune evasion through downregulation of PD-L1 expression in cancer cells and PD-1 expression in NK cells and T cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 6636.

종양 세포는 면역 회피를 위해 CD47을 포함한 면역 체크포인트 단백질을 흔히 과발현한다. 그러나 종양 발생의 핵심 구동 인자인 수용체 티로신 키나아제의 종양유전자 활성화가 CD47 발현을 어떻게, 그리고 어느 정도 조절하는지는 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 표피성장인자수용체(EGFR)의 활성화가 c-Src의 CD47 결합을 증가시켜 CD47 발현을 유도하며, 그 결과 c-Src 매개 CD47 Y288 인산화가 일어남을 입증하였다. 이러한 인산화는 유비퀴틴 E3 리가아제 TRIM21과 CD47 간의 상호작용을 억제하여, TRIM21 매개 CD47 K99/102 다중유비퀴틴화와 CD47 분해를 상쇄한다. CD47 Y288F의 knock-in 발현은 CD47 발현을 감소시키고, 종양 세포에 대한 대식세포의 탐식 작용을 증가시키며, 마우스에서 뇌 종양의 성장을 억제한다. 반대로 CD47 K99/102R의 knock-in 발현은 CD47 Y288F 발현과 비교하여 반대의 효과를 유발한다. 중요하게도 anti-CD47 항체를 이용한 CD47-SIRPα 차단은 EGFR 표적 암 치료를 유의미하게 향상시킨다. 또한 사람 교모세포종(GBM) 검체에서의 CD47 발현 수준은 EGFR 및 c-Src 활성과 상관관계를 보이며, 인간 GBM의 악화를 동반한다. 이러한 결과는 EGFR 활성화 종양 세포에서 CD47 상향조절이 일어나는 새로운 기전을 규명하며, 종양 회피에서 EGFR-c-Src-TRIM21-CD47 신호 축의 역할을 강조하는 동시에, CD47 차단과 EGFR 표적 치료를 병용함으로써 현재의 암 치료를 개선할 가능성을 시사한다.

프로그래밍된 세포사멸 리간드 1 (PD-L1)과 그 수용체인 프로그래밍된 세포사멸 1 (PD-1)은 면역매개 질환에서 면역학적 관용을 조절하기 위해 억제 신호를 전달한다. 그러나 PD-1 신호전달의 역할과, 그 차단이 사람 치수 줄기세포(hDPSCs)의 골/치아형성(osteo-/odontogenic) 계통으로의 분화에 미치는 영향은 아직 알려져 있지 않다. 본 연구에서 우리는 PD-L1 발현은 hDPSCs의 골/치아형성 분화 동안 하향 조절되지만, PD-1은 그렇지 않음을 확인하였다. 중요하게도 PD-L1/PD-1 신호전달은 hDPSCs의 골/치아형성 분화를 부정적으로 조절하는 것으로 보고되어 있다. 기전적으로 PD-L1 또는 PD-1 발현의 고갈은 Ras 효소 활성의 상향 조절을 통해 ERK 및 AKT 인산화 수준을 증가시켰으며, Ras는 hDPSCs의 골/치아형성 분화 과정에서 핵심적인 역할을 한다. PD-L1 결합을 차단하기 위해 PD-1을 표적하는 인간 항-PD-1 단클론항체인 니볼루맙(nivolumab) 처치는 ERK 및 AKT의 인산화가 Ras 활성 증가를 매개하여 향상되는 방식으로 hDPSCs의 골/치아형성 분화를 성공적으로 증진시켰다. 본 연구 결과는 골/치아형성 분화 동안 PD-L1 발현 하향 조절이 동반되며, hDPSCs 내부(intrinsic)의 PD-1 신호전달이 골/치아형성 분화를 억제함을 시사한다. 이러한 결과는 PD-1 차단이 hDPSCs 매개 치수 재생에서 효과적인 면역치료 전략이 될 수 있다는 점에 대한 중요한 근거를 제공한다.

흑대두(Black soybeans)는 높은 폴리페놀 함량, 항산화 활성 및 항종양 효과에 기인하여 여러 가지 건강상의 이점을 가진다. 우리는 이전에 한국 흑대두 품종 ‘Soman’이 다른 한국 흑대두 품종 및 재래종(Seoritae)보다 더 높은 안토시아닌 및 이소플라본 함량과 우수한 항산화 잠재력을 보인다고 보고한 바 있다. 본 연구에서는 Soman과 Seoritae의 항종양 효과를 조사하고 비교하였으며, 가능한 작용 기전을 규명하고자 하였다. Soman은 암세포의 증식을 억제하였고, Seoritae보다 더 강력하였다. 기전적으로 Soman은 반응성 산소종(ROS)-비의존적인 방식으로 신호전달자 및 전사활성인자(signal transducer and activator of transcription, STAT1, 3 및 5)의 인산화를 억제하였고, 그 결과 해당 부위의 해당과정(glycolytic) 효소 발현과 피루브산 키나아제 및 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase)의 활성이 감소하였다. 따라서 Soman은 암세포에서 포도당 섭취, 젖산 생성 및 ATP 생산을 억제하였다. 또한 B16F10 마우스의 동계(syngeneic) 흑색종 모델에서 종양 성장을 억제하였으며, 이는 Soman 처리 마우스에서 STAT1 인산화 감소 및 증식 감소로 동반되었고, Seoritae 처리 마우스에서 관찰된 것보다 더 강력하였다. 이러한 결과는 Soman이 STAT 매개 유산소 해당과정(aerobic glycolysis)과 증식을 억제함으로써 우수한 항종양 활성을 나타낸다는 것을 보여준다. 전반적으로, 본 연구는 사람 암에서 Soman의 강력한 종양억제 역할을 입증하고, 암 치료에서의 치료 효과에 대한 새로운 분자적 기전을 규명한다.

배경: 제2형 당뇨병 환자에게 처방되는 약물인 메트포르민은 항종양 면역을 증강하는 잠재적 효능이 있으나, 그 세부 기저 기전은 아직 규명되지 않았다. 이에 본 연구에서는 암세포에서의 programmed death ligand 1 (PD-L1) 발현과 면역세포에서의 programmed death 1 (PD-1) 발현에 대한 메트포르민의 억제 분자 기전을 규명하고자 하였다. 방법: 우리는 루시퍼레이스 리포터 분석, 정량적 실시간 PCR, 면역블로팅 분석, 면역침강 및 유비퀴틴화(ubiquitylation) 분석, 그리고 자연살해(NK) 세포 매개 종양세포 살상능 분석을 사용하였다. 또한 마우스 이종이식 종양 모델을 이용하여 종양 성장에 대한 메트포르민의 효과를 평가한 뒤, 종양 유래 단일세포 현탁액을 사용하여 유세포분석을 수행하였다. 결과: . 결론: 메트포르민은 종양 미세환경 내에서 PD-L1과 PD-1을 모두 차단한다. 본 연구는 사람 암에서 면역치료의 효능을 향상시키는 메트포르민의 기전적 통찰을 제공하였다.