소세포폐암(Small cell lung cancer, SCLC)은 매우 공격적인 폐암으로 예후가 극도로 불량하다. 종양 진행의 기저 기전과 치료 전략은 아직 충분히 이해되지 않았다. 이러한 임상적 과제를 해결하기 위해 단일세포 ATAC-RNA 다중오믹스 프로파일링을 활용하여 클론 진행과 그 조절 기전을 규명하고자 하였다. 환자 유래 세포(n=73,546)를 흉수(pleural effusions, n=22)에서 수집하고 종양, 기질, 림프구성, 골수성(myeloid) 집단으로 분류하였다. 종양 세포는 ASCL1+ 및 NEUROD1+ 아형으로 특징지어지는 두 가지 클론 궤적(clonal trajectories)을 따라 진행하는 양상을 보였다. KEAP1 변이가 있는 환자에서 유래한 ASCL1+ 세포는 NRF2-KEAP1 경로를 활성화하고 ferroptosis를 유도하였다. 특히 KEAP1 변이가 있는 환자에서는 대세포 신경내분비암(large-cell neuroendocrine carcinoma)과 SCLC가 모두 진단되었다. 반면 NEUROD1+ 세포의 진화는 G 단백질 신호전달 및 Rho GTPase 경로의 상향조절과 더불어 신경 발달(neuronal development)과 연관되어 있었다. 종양 진행 조절인자들은 ASCL1+ 아형(FOXA1, KLF2, NR2C1, NRF1)과 NEUROD1+ 아형(PITX1, RORB) 모두에서 확인되었다. 이들 전사인자가 표적 유전자를 조절하는 기전은 서로 다른 궤적을 따라 종양 세포의 진행을 일관되게 반영하였다. 종양 미세환경(TME) 세포 중에서는 장기 생존 및 치료 후(post-treatment) 환자에서 소진(exhausted)된 T 세포와 TREM2+ 대식세포가 더 많이 관찰되었다. 세포주기(cell-cycle)와 연관된 암 섬유화(cancer fibrosis)는 진행 및 더 짧은 생존을 보인 환자에서 풍부하였다. 세포-세포 상호작용을 조사한 결과, ASCL1+ 종양 클러스터는 주로 GAS6 및 SPP1 신호전달 네트워크를 통해 골수성(myeloid) 및 기질(stromal) 세포와 상호작용하는 양상이 두드러졌으며, 한편 NCAM 및 NEGF 경로는 신경내분비 종양 세포(neuroendocrine tumor cells) 내에서의 소통을 촉진함으로써 NEUROD1+ 종양 세포의 기능을 강화하였다. 본 연구는 ASCL1+ 및 NEUROD1+ 아형이 특정 조절 경로를 통해 종양 진행을 주도하는 SCLC의 뚜렷한 클론 궤적을 규명한다. 핵심 전사인자들은 종양 진화의 주요 동인(pivotal drivers)으로 확인되었다. 면역 및 기질 프로파일은 면역 소진과 섬유화가 환자 생존에 유의미하게 영향을 미친다는 점을 시사하며, 이는 치료 전략 및 치료 후 중재에 대한 잠재적 표적을 강조한다. 인용 형식: Charny Park, Namhee Yu, Jung-Hyun Kim, Sehwa Hong, Mihwa Hwang, Bo Ram Song, Sunshin Kim, Soo Young Cho, Beung-Chul Ahn, Ji-Youn Han. Single-cell multi-omics profiling unveils the regulatory mechanisms of small cell lung cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 5964.

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