목적: 각막 이형성(corneal dysmorphologies, CDs)은 일반적으로 퇴행성 퇴화 각막 이영양증(regressive degenerative corneal dystrophies, CDtrs) 또는 결함 있는 성장 및 분화에 의해 유도되는 각막 이형성(corneal dysplasias, CDyps)으로 분류된다. 두 안과 질환 모두 다인성 원인을 가진다. 기존 연구에서는 각막 이형성의 증상, 역학, 병태생리와 같은 여러 측면을 규명해 왔으나, 유전적 기전은 아직 불완전하게 이해되고 있다. 본 연구의 목적은 8,707개의 노크아웃 마우스 라인에서 표현형 데이터(phenotype data)를 분석하여 사람에서 각막 이형성의 발달과 관련된 새로운 유전자를 확인하는 데 있다. 방법: International Mouse Phenotyping Consortium에서 표현형 평가된 8,707개의 노크아웃 마우스 라인을 대상으로, 통계적으로 유의한(P < 0.0001) 비정상 각막 형태와 연관된 유전자를 질의하여 후보 CD 유전자를 식별하였다. 각막 이상은 조직병리(histopathology)로 조사하였다. 문헌 검색을 통해 후보 유전자가 마우스와 사람의 CD와 각각 연관되었던 비율을 확인하였다. 마우스 후보 유전자의 사람 정위유전자(human orthologues) 표현형을, 알려진 사람 CD 유전자와 비교하여 단백질-단백질 상호작용 및 분자 경로를 Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING), Protein Analysis Through Evolutionary Relationships (PANTHER), Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)에서 규명하였다. 결과: 8,707개의 노크아웃 마우스 라인 데이터 분석을 통해 213개의 후보 CD 유전자가 확인되었다. 이들 중 37개(17%) 유전자는 CD와 관련이 기존에 알려져 있었으며, 마우스 14개, 사람 16개, 그리고 양쪽 모두 7개가 포함되었다. 나머지 176개(83%) 유전자는 이전에 CD와 관련된 것으로 보고된 바가 없었다. 또한 공개된 RNAseq 데이터에서 총 213개 중 131개(61.5%)가 성인 사람 각막 조직에서 발현됨을 확인하였다. STRING 분석에서는 후보 및 확립된 CD 단백질들 사이에서 여러 상호작용이 나타났다. PANTHER 분석에서는 후보 유전자에 대해 확립된 유전자들의 모든 세포 경로가 확인되었다. 후보 유전자 중 일부는 TGF-ß 신호전달과 같은 각막 질환에 연관되는 것으로 제시되었다. 아울러 사람 각막과 관련된, 상대적으로 덜 주목받은 다른 가능한 기전들도 확인하였다. 결론: 본 연구는 노크아웃 마우스에서 통계적으로 유의한 비정상 각막 표현형을 유발하는 213개의 마우스 유전자를 확인했으며, 그중 다수는 이전에 각막 병태와 관련이 보고되지 않았다. 생물정보학적 분석 결과, 후보 유전자들이 여러 신호전달 경로에 관여하는 것으로 나타났고, 이는 잠재적인 치료 표적이 될 수 있다.
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