췌장암은 가장 치명적인 악성종양 중 하나로, 5년 생존율이 단 13%에 불과할 정도로 예후가 매우 불량하다. 다중 오믹스 연구를 통해 운전자 유전자 및 종양유전자에서의 중요한 변이와 조절 기전이 밝혀졌음에도 불구하고, 효과적인 치료 옵션은 여전히 제한적이다. 이러한 긴급한 임상적 미충족 수요에 대응하기 위해, 우리는 장독-읽기(large long-read) 시퀀싱(LR-seq)을 활용하여 단독-읽기(short-read) 시퀀싱 방법으로는 검출이 어려운 복잡한 구조 변이와 대체 스플라이싱(alternative splicing) 사건을 규명하고자 하였다. 총 150,904개의 아이소폼(isoforms)을 확인하였으며, 그중 62,111개는 새로운 변이(novel variants)를 포함하였다. 이들 새로운 아이소폼 중 51.5%는 종양 특이적 발현을 보였다. 새로운 아이소폼은 CD74, B2M, DAXX와 같은 종양유전자에서 빈번히 검출되었으며, 이는 췌장암에서의 구별되는 운전자(driver) 사건이 있음을 시사한다. 특히, 새로운 대체 전사 개시 부위(alternative transcription start sites)는 H3K4me3 및 H3K27ac로 표지된 염색질 접근성(chromatin-accessible) 영역에서 종양 세포 특이적으로 농축되어 있었고, 이러한 아이소폼은 CALR, PTK6, TAPBP를 포함하는 MHC 관련 기능을 교란하는 것으로 나타났다. 새로운 아이소폼의 발현 양상은 고전적(classical) 및 준-간엽성(quasi-mesenchymal, QM) 아형을 명확히 구분하였으며(P = 0.001), 분자 아형 전반에서 대체 스플라이싱(alternative splicing)과 switch-like 아이소폼의 전역 분석을 통해 스플라이싱 사건이 Rho GTPase 신호전달, GPCR 신호전달, 세포외기질 조직화 등을 통해 고전적 아형과 QM 아형 사이의 전이성 특성을 조절함이 확인되었다. 결론적으로, 본 연구는 장독-읽기 시퀀싱이 췌장암의 분자적 이질성을 규정하는 새로운 아이소폼과 대체 스플라이싱 사건을 밝히는 데 결정적 역할을 한다는 점을 강조한다. 이러한 결과는 주요 종양유전자의 조절에 대한 새로운 통찰을 제공하며, 이 치명적인 악성종양의 진단 및 치료 개선에 대한 함의를 갖는 잠재적 치료 표적을 제시한다. 인용 형식: Charny Park, Hyeyeong Hwang, Daejin Hyung, Namhee Yu, Sehwa Hong, Soo Young Cho, Sang Myung Woo. 췌장 선암 transcriptome의 장독-읽기 시퀀싱이 비정상 아이소폼과 종양 진행을 밝혀냄 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 1505.

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