겐타마이신 유발 이독성은 내이(內耳) 유모세포의 구조적 및 기능적 손상으로 인해 비가역적인 감각신경성 난청을 초래한다. 본 연구에서는 천연물 라이브러리를 대상으로 한 고함량 스크리닝(HCS)을 통해 (-)-butaclamol을 겐타마이신 유발 세포독성에 대한 강력한 보호 작용을 갖는 물질로 확인하였다. (-)-Butaclamol은 HEI-OC1 세포와 제브라피시( zebrafish ) 신경능( neuromasts ) 모두에서 세포 생존율을 유의하게 증가시켜, 겐타마이신 독성에 대한 견고한 보호 효과를 입증하였다. 기전적으로 (-)-butaclamol은 TUNEL 양성 세포 수의 감소 및 BAX와 caspase-3의 하향조절과 더불어 BCL-2의 상향조절을 통해 내인성 아포토시스를 억제하였다. 또한 (-)-butaclamol은 AKT/mTOR 및 ERK를 포함하는 주요 생존 신호전달 경로를 활성화하는 한편, 염증 조절 인자인 NF-κB를 억제하였다. 추가 분석에서 (-)-butaclamol은 CellROX 및 LysoTracker 분석으로 확인된 바와 같이 산화 스트레스를 효과적으로 완화하고 자가포식 활성을 회복시켰다. 특히 TMRE 염색은 (-)-butaclamol이 제브라피시 유모세포에서 미토콘드리아 막 전위를 보존함으로써 미토콘드리아 보호 효과를 나타냈음을 보여주었다. 종합하면, 이러한 결과는 (-)-butaclamol이 아포토시스 조절, 생존 신호전달 강화, 미토콘드리아 및 세포 항상성의 회복을 통해 겐타마이신 유발 이독성에 대해 포괄적인 세포보호 효과를 발휘함을 시사한다. 본 연구 결과는 (-)-butaclamol의 치료 가능성을 강조하며, 임상적 적용을 목표로 한 향후 연구의 기반을 제공한다.

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