약물-표적 상호작용(DTI)을 정확하게 식별하는 것은 신약 개발에서 중요한 단계이다. 구조 기반 약물 설계 방법은 도킹 예측 정확도에서 인상적인 성능을 보이지만, 막대한 계산 요구와 자원 집약적 특성으로 인해 다수의 화합물을 포함하는 방대한 화학 공간을 직접 처리하기에는 비현실적이다. 이러한 한계는 잠재적 약물 후보를 효율적으로 순위화하고 필터링할 수 있도록 속도와 정확도의 균형을 이루는 계산 도구의 필요성을 부각시킨다. 이에 비해, 다양한 단백질 및 분자 특성으로부터 표현을 학습하는 기존 리간드 기반 약물 설계 방법은 종종 보지 못한 데이터나 외부 데이터베이스에 대해 일관되지 않은 예측을 수행하여, 잠재적 약물 후보를 정확하게 순위화하고 필터링하는 데 적용 가능성이 제한된다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 우리는 구조 기반과 리간드 기반 약물 설계 접근법 사이의 간극을 연결하는 새로운 프레임워크 EnsDTI를 제안한다. EnsDTI는 기존 딥러닝 모델을 활용하여 DTI 예측을 향상시키기 위해 혼합 전문가(mixture-of-experts) 아키텍처를 사용하며, 신뢰성을 보장하기 위해 신뢰 점수(confidence score)와 함께 예측 품질을 평가하는 귀납적 적합도(Inductive conformal) 예측기를 포함한다. 널리 사용되는 4개의 벤치마크 데이터셋에 대한 실험 결과, EnsDTI는 예측 정확도와 신뢰도 추정 모두에서 일관되게 높은 성능을 달성함을 보여주었다. 또한 후보 순위는 실제 도킹 친화도와 잘 상관되어, 신약 개발에서의 실용적 유용성을 시사한다. 소스 코드와 데이터셋은 https://github.com/solanoon/EnsDTI 에서 공개되어 있다.

다중 유전자 분석은 호르몬 수용체(HR) 양성 유방암 환자의 재발 위험을 예측하기 위해 널리 사용되어 왔다. 그러나 이러한 분석들은 재발 위험의 기저 메커니즘에 대한 설명력을 결여하고 있다. 이 한계를 해결하기 위해, 우리는 다중 유전자 분석을 위한 새로운 다층 지식 그래프 신경망을 제안하였다. 본 모델은 분석 유전자의 조절 경로를 설명하였으며, 위험 예측과 관련된 전사 하위 경로를 해석하면서 재발 위험을 예측하기 위해 주의(attention) 기반 그래프 신경망을 활용하였다. SCAN-B 데이터셋을 사용하여 세 가지 다중 유전자 분석—Oncotype DX, Prosigna, EndoPredict—에서 평가한 결과, 본 방법의 효율성이 입증되었다. 주의 가중치(attention weights)를 해석한 결과, 세 가지 분석 모두 주로 암의 증식을 촉진하는 신호전달 경로에 의해 조절되며, 특히 유방암 재발을 위한 RTK-ERK-ETS 매개 세포 증식이 두드러짐을 확인하였다. 또한 본 분석에서는, 다층 지식 그래프를 구성하는 데 사용된 서로 다른 지식 기반들 간에도 중요한 조절 하위 경로가 일관되게 유지됨을 강조하였다. 더 나아가 주의 분석을 통해, 이러한 하위 경로들이 환자 예후 예측에서 갖는 생물학적 의의와 임상적 관련성을 입증하였다. 소스 코드는 http://biohealth.snu.ac.kr/software/ExplainableMLKGNN 에서 제공된다.

그래프 신경망(GNN)은 그래프에서 노드 분류 과제와 링크 예측 과제에서 성공을 거두었지만, 그래프 수준 표현 학습은 여전히 도전적인 문제로 남아 있다. 그래프 수준 표현을 위해서는 인접 노드의 표현, 즉 집계(aggregation)와 그래프 구조 정보를 모두 학습하는 것이 중요하다. 이러한 목적을 위해 다수의 그래프 풀링 방법이 개발되었다. 그러나 기존의 대부분의 풀링 방법은 그래프 내에서 명시적 구조 정보를 고려하지 않은 채 k-홉 이웃을 활용한다. 본 논문에서는 이러한 한계를 극복하기 위해 사전 그래프 구조를 활용하는 구조 프로토타입 유도 풀링(Structure Prototype Guided Pooling, SPGP)을 제안한다. SPGP는 그래프 구조를 학습 가능한 프로토타입 벡터로 정식화하고, 노드와 프로토타입 벡터 간의 친화도를 계산한다. 이는 유용한 그래프 구조를 내재화하면서도 정보성이 높은 노드를 우선시하는 새로운 노드 점수 산정 기법으로 이어진다. 실험 결과, SPGP는 그래프 분류 벤치마크 데이터셋에서 정확도와 확장성 모두에 있어 기존의 최첨단 그래프 풀링 방법보다 우수함을 보여주었다.

(Drp1) 지방세포에서. 또한, 지방 조직의 DNMT1 발현은 비만도 및 대사 건강 지표와는 역상관을 보였으나, 비만한 사람 대상에서 AP 특이 표지자들과는 양의 상관을 보였다. 따라서 이러한 결과는 비만 및 관련 대사 병리를 퇴치하기 위해 지방세포에서 Dnmt1의 미토콘드리아 생체에너지 조절 작용을 활용하는 전략을 뒷받침한다.

동기: 생물학적 경로는 생물학적 과정에 대한 중요한 정리된 지식이다. 따라서 경로에 기반한 암 아형 분류는 암 아형 간의 생물학적 기전 차이를 이해하는 데 매우 유용할 것이다. 그러나 경로는 전체 유전자 집합의 일부만 포함하며, KEGG에서는 사람 유전자의 약 1/3만이 경로에 포함되고, 경로는 단편화되어 있다. 이러한 이유로 경로를 이용한 암 아형 분류를 수행하는 계산 방법은 많지 않다. 결과: 우리는 관심(attention) 메커니즘과 네트워크 전파(network propagation)를 갖춘 설명 가능한 딥러닝 모델을 제시한다. 각 경로는 그래프 합성곱 신경망(graph convolutional network)으로 모델링된다. 그 다음, 다중 관심 기반 앙상블 모델이 수백 개의 경로를 설명 가능하게 결합한다. 마지막으로 경로-유전자 네트워크에 대한 네트워크 전파는 아형에서 유전자 발현 프로파일이 서로 다른 이유를 설명한다. 5개의 TCGA 암 데이터셋을 대상으로 한 실험에서, 본 방법은 매우 우수한 분류 정확도를 달성했으며, 아울러 아형 특이적 경로와 생물학적 기능을 확인하였다. 이용 가능성 및 구현: 소스 코드는 http://biohealth.snu.ac.kr/software/GCN_MAE 에서 제공된다. 보충 정보: 보충 데이터는 Bioinformatics 온라인에서 이용 가능하다.

초록 서론: 약물 처치에 따른 전사체(transcriptome) 교란을 측정하는 것은 매우 유익할 수 있으나, 세포 수준과 환자 수준 모두에서 교란된 전사체 프로파일이 종종 이용 가능하지 않다. 따라서 관찰되지 않은 약물 반응을 어떻게 추론할 것인지가 핵심 과제이다. 약물 처치는 개별 유전자 발현 수준뿐 아니라 기저의 유전자-유전자 상호작용도 교란시키므로, LINCS에서 유전자 수준의 유전자-유전자 상호작용 교란을 모델링하여 암 세포와 환자에서 관찰되지 않은 약물 반응을 추론하는 방법이 주요 도전 과제이다. 방법: 약물 처치 후 관찰되지 않은 전사체 교란을 예측하기 위해, 우리는 LINCS에서 유전자-유전자 상호작용의 교란을 포착하는 딥러닝 모델을 개발하였다. 이를 Condition-Specific Gene-Gene Attention (CSG2A, Bioinformatics/ISMB 2024)라 한다. CSG2A는 용량 및 시간 의존적인 전사체 교란을 모델링하며, 교란 기반(pretrained) 모델로서의 역할을 수행한다. 전사체의 변화는 전사체 수준의 세포 상태 변화로도 볼 수 있으므로, 기존의 사전학습 순위(rank) 기반 모델(Geneformer, Nature 2024)을 사용하였다. 이러한 전사체 변화 모델들을 바탕으로, 우리는 전사체 프로파일 관점에서 암 환자를 두 가지 접근법으로 모델링한다. 첫 번째 접근법에서는 딥러닝 모델 THERAPI를 사용하여 GDSC의 임의의 암세포 집합을 결합함으로써 종양을 임베딩한 뒤, 교란 기반 및 순위 기반 모델로 유전자-유전자 상호작용 교란을 예측한다. 두 번째 접근법에서는 DysRegNet(British Journal of Pharmacology 2024)을 이용하여 환자의 전사체를 네트워크 기반 표현으로 구성한 다음, 교란 기반 사전학습 모델을 통해 약물 유도 유전자-유전자 상호작용 교란을 예측하는 PREDIKTOR를 제안하였다. 결과: 세포주 반응으로부터 환자 수준 약물 반응을 예측하기 위한 두 가지 계산 프레임워크, THERAPI와 PREDIKTOR를 개발하였다. 두 모델 모두 TCGA 데이터 및 I-SPY2 환자 코호트에서 최대 8.5%의 유의한 개선 폭으로 기존 딥러닝 모델들을 능가하였다. 결론: 이 두 프레임워크는 전 세계 연구자들이 약물 반응 예측에 활용할 수 있도록 Amazon 클라우드에 “DrugVLABTM response”로 배포되고 있다. 우리의 시스템은 보다 정확한 약물 반응 예측을 위해, 향후 등장할 딥러닝 모델이 공용이든 또는 독점이든 그에 맞추어 발전할 수 있다. 인용 형식: Sun Kim, Bonil Koo, Dongmin Bang, Inyoung Sung, Changyun Cho, Sangseon Lee, Kyoung Jae Won. 전사체를 모델링하여 세포 수준에서 환자 수준으로 암 약물 반응을 번역하기 위한 딥러닝 프레임워크[abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 978.

서론: 약물유발성 간손상(DILI)은 환자 수준에서 조사되어 왔다. 세포 수준에서 유전자 교란(gene perturbation)을 분석하면 간독성(hepatotoxicity)의 생물학적 기전을 더 잘 규명하는 데 도움이 될 수 있다. LINCS와 같은 축적되는 약물유발 전사체 데이터가 존재함에도 불구하고, 약물 처리 후 이러한 전사체 데이터를 분석하는 일은 발현 교란이 용량과 시간에 의존하기 때문에 여전히 도전적인 과제이다. 또한 약물 독성의 기전은 문헌 정보를 기반으로 알려져 있을 뿐, 계산 가능한 형태로는 제공되지 않는다. 방법: 이러한 과제를 해결하기 위해 본 연구에서는 전사체 수준에서 DILI의 정도를 정량화하는 다차원 전사체 룰러(Multi-Dimensional Transcriptomic Ruler, MDTR)를 제안한다. 전사체 데이터를 독성 관련 기전으로 전환하기 위해 MDTR은 기전의 대표로 KEGG 경로를 통합하여, 전사체 데이터를 생물학적 경로에 매핑한 후 각 다섯 가지 간독성 기전에 대해 이를 집계한다. 단일 기전은 여러 경로를 포함하므로, MDTR은 방사기저(radial basis) 커널 기반 독성 공간(toxicity space)을 구성하고 전사체 커널 공간에서 마할라노비스 거리(Mahalanobis distance)를 측정함으로써 경로 수준의 교란을 평가한다. 각 기전을 하나의 차원으로 표현함으로써 MDTR은 레이더 차트(radar chart)에서 시각화되어, 전사체 수준에서의 간독성을 효과적으로 시각적으로 제시할 수 있다. 결과 및 논의: LINCS 데이터셋을 이용한 실험에서, MDTR은 용량 의존적 약물 교란을 설명할 때 전사체 데이터의 거리를 측정하는 기존 방법들보다 우수함을 보였다. 또한 MDTR은 거리, 즉 측정 공간(metric space)에서의 DILI 기전 수준 해석 가능성을 보여주었다. 아울러, 사용자가 약물유발 전사체 데이터에서 DILI를 쉽게 측정할 수 있도록 사용자 친화적이며 무료로 접근 가능한 웹사이트(http://biohealth.snu.ac.kr/software/MDTR)를 제공하였다.

여러 약물을 동시에 사용하는 것은 질병 치료에서 흔히 시행되는 방식이지만, 동일한 약물 조합이라도 생리적, 약리학적 또는 유전체 조건의 차이에 따라 서로 다른 효과를 초래할 수 있다. 이러한 조건들을 통칭하여 ‘컨텍스트(context)’라고 한다. 다양한 컨텍스트 전반에서 약물 조합의 결과를 정확히 예측하는 것, 즉 약물 관계 학습(drug relational learning, DRL)은 치료의 효능과 안전성을 향상시키는 데 필수적이다. 그럼에도 불구하고 기존 방법에는 두 가지 주요 과제가 있다. 첫째, 종종 특정 DRL 과제에 맞추어 설계되어 일반화 가능성이 부족하고, 둘째, 컨텍스트가 약물 상호작용에 미치는 영향을 명시적으로 모델링하지 못한다. 이러한 한계는 대부분의 방법이 주로 약물-복합물의 전체 구조에 초점을 맞추어, 컨텍스트를 반영한 예측에 결정적으로 중요한 원자 수준의 미세 상호작용을 간과하기 때문이다. 이러한 과제를 해결하기 위해, 우리는 DRL을 위한 새로운 컨텍스트 인지 계층적 융합 아키텍처를 제안한다. 약물-약물-컨텍스트 삼중항의 라벨 예측 문제로 이를 정식화함으로써, 본 접근은 약물 간 상호작용을 명시적으로 모델링한다. 즉, 먼저 약물의 고유한 원자 수준 상호작용을 학습한 뒤, 정보 융합(information fusion)을 통해 원자 수준에서 컨텍스트를 임베딩에 통합한다. 시너지(synergy) 예측, 다약제(polypharmacy) 부작용 탐지, 약물-약물 상호작용 예측과 같은 다양한 과제 전반에 걸친 실험은, 본 모델이 컨텍스트 인지 정보를 효과적으로 포착할 수 있음을 보여준다. 특히, 본 방법은 고도로 복잡한 시나리오에서도 일관되게 견고한 성능을 달성하여, 컨텍스트 인지 약물 관계 학습을 발전시키는 데 있어 적응성과 유용성을 강조한다.

계산 병리학은 암 진단 및 예후 예측을 변화시켜 왔으나, 기존의 계산 방법들은 종양 내의 복잡한 분자적 특성을 해독하는 능력에 있어 여전히 제한적이다. 본 연구에서는 병리 슬라이드 표현과 다중 오믹스 데이터(유전체학, 후성유전체학, 전사체학)를 통합하고 종양의 형태학적 특성과 분자적 특성을 연결하기 위해, 자기지도 대조학습을 활용하는 새로운 딥러닝 프레임워크인 CLOVER(Contrastive Learning for Omics-guided whole-slide Visual Embedding Representation)를 제시한다. 진단 슬라이드와 다중 오믹스가 짝지어진 데이터를 포함하는 유방암 코호트—유방암 환자 610명의 진단 슬라이드 및 다중 오믹스 짝데이터—를 사용하여 CLOVER의 우수성을 검증하였으며, 종양의 분자 상태를 고려하는 효과적인 슬라이드 수준 표현을 생성할 수 있음을 확인하였다. CLOVER는 소수 샘플 학습(few-shot learning) 시나리오에서 기존 방법들보다 성능이 우수하며, 특히 암 아형 분류 및 임상 바이오마커 예측 과제(ER, PR 및 HER2 상태)에서 그러하다. 종합적인 해석가능성 분석을 통해 슬라이드 내 종양 미세환경 구성요소를 확인하고 유방암과 연관된 분자적 특징을 규명하였다. 본 결과는 CLOVER가 단일 슬라이드 분석으로부터 상세한 분자 특성화를 가능하게 하며, 향후 암 진단 및 예후 예측 연구에서 효과적으로 활용될 잠재력이 있음을 시사한다.

약물-표적 상호작용(DTI)을 정확하게 식별하는 것은 신약 개발에서 중요한 단계이다. 구조 기반 약물 설계 방법은 도킹 예측 정확도에서 인상적인 성능을 보이지만, 막대한 계산 요구와 자원 집약적 특성으로 인해 다수의 화합물을 포함하는 방대한 화학 공간을 직접 처리하기에는 비현실적이다. 이러한 한계는 잠재적 약물 후보를 효율적으로 순위화하고 필터링할 수 있도록 속도와 정확도의 균형을 이루는 계산 도구의 필요성을 부각시킨다. 이에 비해, 다양한 단백질 및 분자 특성으로부터 표현을 학습하는 기존 리간드 기반 약물 설계 방법은 종종 보지 못한 데이터나 외부 데이터베이스에 대해 일관되지 않은 예측을 수행하여, 잠재적 약물 후보를 정확하게 순위화하고 필터링하는 데 적용 가능성이 제한된다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 우리는 구조 기반과 리간드 기반 약물 설계 접근법 사이의 간극을 연결하는 새로운 프레임워크 EnsDTI를 제안한다. EnsDTI는 기존 딥러닝 모델을 활용하여 DTI 예측을 향상시키기 위해 혼합 전문가(mixture-of-experts) 아키텍처를 사용하며, 신뢰성을 보장하기 위해 신뢰 점수(confidence score)와 함께 예측 품질을 평가하는 귀납적 적합도(Inductive conformal) 예측기를 포함한다. 널리 사용되는 4개의 벤치마크 데이터셋에 대한 실험 결과, EnsDTI는 예측 정확도와 신뢰도 추정 모두에서 일관되게 높은 성능을 달성함을 보여주었다. 또한 후보 순위는 실제 도킹 친화도와 잘 상관되어, 신약 개발에서의 실용적 유용성을 시사한다. 소스 코드와 데이터셋은 https://github.com/solanoon/EnsDTI 에서 공개되어 있다.

다중 유전자 분석은 호르몬 수용체(HR) 양성 유방암 환자의 재발 위험을 예측하기 위해 널리 사용되어 왔다. 그러나 이러한 분석들은 재발 위험의 기저 메커니즘에 대한 설명력을 결여하고 있다. 이 한계를 해결하기 위해, 우리는 다중 유전자 분석을 위한 새로운 다층 지식 그래프 신경망을 제안하였다. 본 모델은 분석 유전자의 조절 경로를 설명하였으며, 위험 예측과 관련된 전사 하위 경로를 해석하면서 재발 위험을 예측하기 위해 주의(attention) 기반 그래프 신경망을 활용하였다. SCAN-B 데이터셋을 사용하여 세 가지 다중 유전자 분석—Oncotype DX, Prosigna, EndoPredict—에서 평가한 결과, 본 방법의 효율성이 입증되었다. 주의 가중치(attention weights)를 해석한 결과, 세 가지 분석 모두 주로 암의 증식을 촉진하는 신호전달 경로에 의해 조절되며, 특히 유방암 재발을 위한 RTK-ERK-ETS 매개 세포 증식이 두드러짐을 확인하였다. 또한 본 분석에서는, 다층 지식 그래프를 구성하는 데 사용된 서로 다른 지식 기반들 간에도 중요한 조절 하위 경로가 일관되게 유지됨을 강조하였다. 더 나아가 주의 분석을 통해, 이러한 하위 경로들이 환자 예후 예측에서 갖는 생물학적 의의와 임상적 관련성을 입증하였다. 소스 코드는 http://biohealth.snu.ac.kr/software/ExplainableMLKGNN 에서 제공된다.

그래프 신경망(GNN)은 그래프에서 노드 분류 과제와 링크 예측 과제에서 성공을 거두었지만, 그래프 수준 표현 학습은 여전히 도전적인 문제로 남아 있다. 그래프 수준 표현을 위해서는 인접 노드의 표현, 즉 집계(aggregation)와 그래프 구조 정보를 모두 학습하는 것이 중요하다. 이러한 목적을 위해 다수의 그래프 풀링 방법이 개발되었다. 그러나 기존의 대부분의 풀링 방법은 그래프 내에서 명시적 구조 정보를 고려하지 않은 채 k-홉 이웃을 활용한다. 본 논문에서는 이러한 한계를 극복하기 위해 사전 그래프 구조를 활용하는 구조 프로토타입 유도 풀링(Structure Prototype Guided Pooling, SPGP)을 제안한다. SPGP는 그래프 구조를 학습 가능한 프로토타입 벡터로 정식화하고, 노드와 프로토타입 벡터 간의 친화도를 계산한다. 이는 유용한 그래프 구조를 내재화하면서도 정보성이 높은 노드를 우선시하는 새로운 노드 점수 산정 기법으로 이어진다. 실험 결과, SPGP는 그래프 분류 벤치마크 데이터셋에서 정확도와 확장성 모두에 있어 기존의 최첨단 그래프 풀링 방법보다 우수함을 보여주었다.

(Drp1) 지방세포에서. 또한, 지방 조직의 DNMT1 발현은 비만도 및 대사 건강 지표와는 역상관을 보였으나, 비만한 사람 대상에서 AP 특이 표지자들과는 양의 상관을 보였다. 따라서 이러한 결과는 비만 및 관련 대사 병리를 퇴치하기 위해 지방세포에서 Dnmt1의 미토콘드리아 생체에너지 조절 작용을 활용하는 전략을 뒷받침한다.