목표: 방사선 치료는 두경부 편평세포암종(HNSCCs)에 대한 핵심 치료 양식이다. 그러나 다양한 기전에 의해 획득되는 방사선 저항성은 치료 전략에서 주요 임상적 도전 과제를 야기한다. 흥미롭게도, 활성산소종(ROS)은 저농도에서는 다양한 세포 기능을 촉진하지만, 임계 수준을 초과하는 경우에는 세포사를 유발하는 다재다능한 신호전달 분자이다. 결과: 44, 182-196.

암세포의 악명 높은 높은 증식 속도는 이들이 산화 스트레스 과부하와 상향 조절된 보호 항산화 경로 간의 균형을 지속적으로 조정하도록 요구한다. 이 퍼즐의 한 조각이라도 통제에서 벗어나면, 암세포는 취약한 상태에 놓이게 된다. 비열 플라즈마(Non-thermal plasma, NTP)는 체온에서 또는 그와 유사한 온도에서 작동하는 부분 이온화 가스로, ROS, RNS 및 기타 유리 라디칼을 방출·유도할 수 있고 UV-광자 및 전자기장을 생성할 수 있다는 점 때문에 새로운 잠재적 항암 치료로 부상해 왔다. 그러나 특정 기전과 암세포에 대한 특이성은 여전히 논란의 여지가 있다. 전사체 분석을 이용해 우리는 이전에 NTP 활성화 배지(NTPAM)와 세포사멸 사이의 연관성을 보고했으나, 시퀀싱 데이터는 우리가 확인한 6개의 두경부암(Head and Neck) 세포주 모두에서 강한 페롭토시스(ferroptosis) 반응이 나타남을 또한 보여주었다. 페롭토시스는 철 의존적 지질 과산화(lipid peroxidation) 생성이 특징인 새로 확인된 산화 조절 세포사멸이다. 본 연구에서 우리는 비정준(non-canonical) 페롭토시스 경로를 통해 세포내 독성 2가 철(ferrous iron, Fe2+)을 직접 증가시킴으로써, NTPAM 유도 세포사멸이 지속적으로(장기간) 일어남을 확인하였다. 장기간의 NTPAM 유도 산화 스트레스 하에서 HMOX1의 과도한 과발현이, 헤임(heme) 분해 증가에 의해 세포내 Fe2+ 급증을 실제로 초래하는 원인임을 확인했다. 약리학적 HMOX1 억제 또는 HMOX1에 대한 RNA 침묵은 생체 내(in vivo) 및 시험관 내(in vitro)에서 모두 NTPAM에 의해 증가한 철 농도 및 페롭토시스 세포사멸로부터 2개의 HNC 세포주를 구제(rescue)할 수 있었다. 이러한 결과는 NTP가 NRF2–HMOX1 항산화 시스템의 과반응을 유발함으로써 Fe2+ 농도를 증가시켜 페롭토시스를 직접 유도함을 시사한다. 본 발견은 향후 NTP 기반 항암 치료를 개발하는 데는 물론, 다른 철-민감성(iron sensitive) 항종양 제제와의 병용에까지 활용될 수 있으며, 기존 암 치료의 내성에 대응하기 위한 잠재적 방법이 될 수 있다. 인용 양식: QuocKhanh Nguyen, Chan Oh, Seung-Nam Jung, Yudan Piao, Mi Ae Lim, Young Il Kim, Yanli Jin, Hae Jong Kim, Bon Seok Koo. Non-thermal plasma-activated medium induces ferroptotic cell death by intracellular ferrous iron overload in head and neck cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 1388.

고지방식이(HFD)를 섭취한 마우스에서 ADM2는 미토콘드리아 복합체 I 억제제 또는 팔미트산을 첨가한 경우, 그리고 암세포에서 통합 스트레스 반응(Integrated Stress Response, ISR)과 함께 상향조절되었다. ADM2는 시험관 내에서 단백질 키나아제 A와 세포외 신호조절 키나아제(extracellular signal-regulated kinase)를 활성화시켰다. ADM2의 억제(노크다운)는 갑상선암 세포의 증식과 이동성을 억제하였다. 우리는 The Cancer Genome Atlas 및 Genotype-Tissue Expression 데이터베이스를 검색하였고, 증가된 ADM2 발현이 ISR 및 불량한 전체 생존과 연관됨을 확인하였다. 일관되게, 종양 세포에서의 ADM2 발현 상향조절 및 순환하는 ADM2 분자는 갑상선암 환자에서 체질량지수(body mass index)를 포함한 공격적인 임상병리학적 지표들과 연관되어 있었다. 종합하면, 우리는 ADM2가 과영양으로 인한 미토콘드리아 스트레스 하에서 암세포로부터 분비되며, 갑상선암의 진행성 특성을 결정하는 분비 인자(secretory factor)로 작용함을 확인하였다. © 2022 The Authors. The Journal of Pathology는 The Pathological Society of Great Britain and Ireland를 대신하여 John Wiley & Sons Ltd에 의해 출판되었다.

목표: 방사선 치료는 두경부 편평세포암종(HNSCCs)에 대한 핵심 치료 양식이다. 그러나 다양한 기전에 의해 획득되는 방사선 저항성은 치료 전략에서 주요 임상적 도전 과제를 야기한다. 흥미롭게도, 활성산소종(ROS)은 저농도에서는 다양한 세포 기능을 촉진하지만, 임계 수준을 초과하는 경우에는 세포사를 유발하는 다재다능한 신호전달 분자이다. 결과: 44, 182-196.

암세포의 악명 높은 높은 증식 속도는 이들이 산화 스트레스 과부하와 상향 조절된 보호 항산화 경로 간의 균형을 지속적으로 조정하도록 요구한다. 이 퍼즐의 한 조각이라도 통제에서 벗어나면, 암세포는 취약한 상태에 놓이게 된다. 비열 플라즈마(Non-thermal plasma, NTP)는 체온에서 또는 그와 유사한 온도에서 작동하는 부분 이온화 가스로, ROS, RNS 및 기타 유리 라디칼을 방출·유도할 수 있고 UV-광자 및 전자기장을 생성할 수 있다는 점 때문에 새로운 잠재적 항암 치료로 부상해 왔다. 그러나 특정 기전과 암세포에 대한 특이성은 여전히 논란의 여지가 있다. 전사체 분석을 이용해 우리는 이전에 NTP 활성화 배지(NTPAM)와 세포사멸 사이의 연관성을 보고했으나, 시퀀싱 데이터는 우리가 확인한 6개의 두경부암(Head and Neck) 세포주 모두에서 강한 페롭토시스(ferroptosis) 반응이 나타남을 또한 보여주었다. 페롭토시스는 철 의존적 지질 과산화(lipid peroxidation) 생성이 특징인 새로 확인된 산화 조절 세포사멸이다. 본 연구에서 우리는 비정준(non-canonical) 페롭토시스 경로를 통해 세포내 독성 2가 철(ferrous iron, Fe2+)을 직접 증가시킴으로써, NTPAM 유도 세포사멸이 지속적으로(장기간) 일어남을 확인하였다. 장기간의 NTPAM 유도 산화 스트레스 하에서 HMOX1의 과도한 과발현이, 헤임(heme) 분해 증가에 의해 세포내 Fe2+ 급증을 실제로 초래하는 원인임을 확인했다. 약리학적 HMOX1 억제 또는 HMOX1에 대한 RNA 침묵은 생체 내(in vivo) 및 시험관 내(in vitro)에서 모두 NTPAM에 의해 증가한 철 농도 및 페롭토시스 세포사멸로부터 2개의 HNC 세포주를 구제(rescue)할 수 있었다. 이러한 결과는 NTP가 NRF2–HMOX1 항산화 시스템의 과반응을 유발함으로써 Fe2+ 농도를 증가시켜 페롭토시스를 직접 유도함을 시사한다. 본 발견은 향후 NTP 기반 항암 치료를 개발하는 데는 물론, 다른 철-민감성(iron sensitive) 항종양 제제와의 병용에까지 활용될 수 있으며, 기존 암 치료의 내성에 대응하기 위한 잠재적 방법이 될 수 있다. 인용 양식: QuocKhanh Nguyen, Chan Oh, Seung-Nam Jung, Yudan Piao, Mi Ae Lim, Young Il Kim, Yanli Jin, Hae Jong Kim, Bon Seok Koo. Non-thermal plasma-activated medium induces ferroptotic cell death by intracellular ferrous iron overload in head and neck cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 1388.

고지방식이(HFD)를 섭취한 마우스에서 ADM2는 미토콘드리아 복합체 I 억제제 또는 팔미트산을 첨가한 경우, 그리고 암세포에서 통합 스트레스 반응(Integrated Stress Response, ISR)과 함께 상향조절되었다. ADM2는 시험관 내에서 단백질 키나아제 A와 세포외 신호조절 키나아제(extracellular signal-regulated kinase)를 활성화시켰다. ADM2의 억제(노크다운)는 갑상선암 세포의 증식과 이동성을 억제하였다. 우리는 The Cancer Genome Atlas 및 Genotype-Tissue Expression 데이터베이스를 검색하였고, 증가된 ADM2 발현이 ISR 및 불량한 전체 생존과 연관됨을 확인하였다. 일관되게, 종양 세포에서의 ADM2 발현 상향조절 및 순환하는 ADM2 분자는 갑상선암 환자에서 체질량지수(body mass index)를 포함한 공격적인 임상병리학적 지표들과 연관되어 있었다. 종합하면, 우리는 ADM2가 과영양으로 인한 미토콘드리아 스트레스 하에서 암세포로부터 분비되며, 갑상선암의 진행성 특성을 결정하는 분비 인자(secretory factor)로 작용함을 확인하였다. © 2022 The Authors. The Journal of Pathology는 The Pathological Society of Great Britain and Ireland를 대신하여 John Wiley & Sons Ltd에 의해 출판되었다.

갑상선 내 흉선암종(ITTC)은 조직학적으로 흉선암종(thymic carcinoma)과 유사한 드문 갑상선의 악성 종양이다. 74세 남성이 목의 불편감이 2개월간 지속되어 내원하였다. 영상검사에서 좌측 갑상선 엽에 2.9 cm 종괴가 확인되었고, 세포검사상 여포성 세포에서 유래한 악성 종양이 의심되었다. 환자는 중심 경부 절제술을 동반한 전갑상선절제술을 시행받았다. 병리학적 검사에서 ITTC가 확인되었으며, 갑상선 피막 밖 침범, 흉근(strap muscle) 침범, 림프혈관 및 주위신경 침윤, 그리고 양성 절제연이 관찰되었고, 한편 림프절 전이는 관찰되지 않았다(pT3bN0). 면역조직화학검사에서 CD5, GLUT-1 및 c-kit에 대한 양성이 확인되어 흉선 분화(thymic differentiation)가 입증되었다. 부수적으로 0.2 cm 크기의 유두상 갑상선 미세암(papillary thyroid microcarcinoma)도 함께 확인되었다. 수술 후 동시적 화학방사선치료(60 Gy/30회 분할, 에토포사이드 및 시스플라틴)를 시행한 결과 완전 관해가 달성되었다. 본 증례는 면역조직화학의 진단적 중요성을 강조하며, ITTC에서 완전한 수술적 절제에 더해 보조요법을 병행하면 유리한 예후를 얻을 수 있음을 시사한다.

비소세포폐암(NSCLC)으로부터 구인두로의 전이는 드물며, 특히 후인두벽(PPW)으로의 전이는 더욱 드물고 두경부 종양과 유사하게 보일 수 있다. 연하곤란을 호소한 78세 남성이, PPW에 2×3 cm 종괴를 가지고 있었고 동시에 좌측 상엽 병변이 관찰되었다. 두 병변 모두에서 시행한 조직검사에서 형질이 나쁜 미분화 다형성 암종(poorly differentiated pleomorphic carcinoma)이 확인되었다. 폐 병변에 대해 정위적 체부 방사선치료(SBRT; 60 Gy/4회)를 시행하여 병변이 퇴축되었으며, PPW 종양은 절제연 음성으로 경구 로봇수술(transoral robotic surgery, TORS)을 통해 절제하였다. 병리 결과는 갑상선 전사인자-1(TTF-1) 양성 소견과 높은 증식 지표를 보이는 전이성 다형성 암종을 확인하였다. 이후 10개월째 우측 IIa 경부 림프절 전이가 발견되어 변형 근치적 경부청소술로 절제하였고, 해당 림프절에서는 편평양 변화가 관찰되었으며 TTF-1 소실이 확인되었다. 또한 사람 유두종바이러스나 편도 원발 병변은 확인되지 않았다. 전신 치료 없이, 환자는 TORS 후 5년 및 SBRT 후 8년까지 무병 생존 상태로 남아 있으며, 과두전이(oligometastatic) NSCLC에서 치료 목적의 국소치료가 가능함을 뒷받침한다.