배경: 종양으로 T 세포 또는 NK 세포를 재지향시키는 이특이성 항체는 상당한 치료 효과를 입증해 왔으나, 더 넓은 적용은 흔히 면역 관련 독성, 제한된 효과기 세포 가용성, 그리고 종양 부위로의 접근성 불충분이라는 제약에 의해 제한된다. 이러한 문제는 순환계에 더 풍부하고, 쉽게 접근 가능하며, 종양 미세환경에서 세포독성 활성을 발휘할 수 있는 대안적 효과기 세포 유형을 규명하려는 노력으로 이어졌다. 가장 흔한 순환 백혈구 집단을 구성하는 호중구는 면역 세포 엔게이저 설계의 유망한 대상임에도 불구하고 상대적으로 활용이 저조하다. 그러나 CD89(FcαRI)를 통해 호중구 매개 종양 살상을 이용하려는 시도는 IgA 기반 포맷의 고유한 단점, 즉 낮은 안정성, 짧은 혈청 반감기, 그리고 개발성(developability) 감소로 인해 제한되어 왔다. 결과: 이러한 과제를 해결하기 위해 우리는 CD89 결합을 IgG1 스캐폴드에 통합하는 공학적 이특이성 항체 플랫폼을 구축하였다. 이 설계는 IgG 기반 치료제의 유리한 약동학 및 제조 프로파일을 보존하면서 호중구 재지향을 가능하게 한다. 그 결과로 얻어진 이특이성 구조는 종양 항원 인식과 함께 프로그래머블한 호중구 결합을 제공하여, 선천 면역 활성화를 위한 임상적으로 실행 가능한 전략을 제시한다. 평가된 이특이성 설계들 중 ZT-8은 인간화된 CD89 × HER2 이특이성 항체로서, 사이토카인 프라이밍이 없는 상황에서도 종양 세포에 대해 강력한 호중구 매개 세포독성을 보였다. 이는 종양 미세환경 내에서 작동하는 구별되는 활성화 기전을 시사한다. IgA 기반 항체와 비교했을 때 ZT-8은 더 우수한 면역 효과기 결합, 향상된 종양 살상 활성, 그리고 FcRn 매개 재순환을 통한 현저하게 연장된 생체 내 반감기를 나타냈다. 결론: 본 연구의 결과는 IgG 기반 CD89 이특이성을 차세대 호중구 엔게이저 플랫폼으로 규정하며, 항체 공학과 합성 면역학을 활용하여 이특이성 면역치료의 효과기 세포 스펙트럼을 확장할 수 있음을 보여준다.

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