■ 본 과제에서는 NANOG 매개 복합 ICB 불응성 유발 신호경로를 분석하고 관련 하위 효과인자들의 조절기전을 규명함으로서 복합 불응성 유발 기전 이해와 함께 임상적용 가능한 표적화 기술을 구축하여 ICB 불응암을 극복할 수 있는 새로운 개념의 통합치료전략을 제시하고자 함. 이를 위해1. 복합 ICB 불응성의 핵심원인으로 선별된 NANOG 분자축의 하위 ...

■ 본 과제에서는 NANOG 매개 복합 ICB 불응성 유발 신호경로를 분석하고 관련 하위 효과인자들의 조절기전을 규명함으로서 복합 불응성 유발 기전 이해와 함께 임상적용 가능한 표적화 기술을 구축하여 ICB 불응암을 극복할 수 있는 새로운 개념의 통합치료전략을 제시하고자 함. 이를 위해1. 복합 ICB 불응성의 핵심원인으로 선별된 NANOG 분자축의 하위 ...

1차년도: 다중악성 공통인자 추가 선별 및 관련 효과인자들의 다중악성 표현형 분석 항체치료 코호트 구축 및 임상시료 기반 난치적 다중악성화 공통인자 후보 선별 PD-1/PD-L1 항체치료 불응성 폐암 모델 추가 확립(항체치료 불응암 모델 다수 기 확보) 다중악성화 공통인자들 전사 표적 후보인 TRPV1/3 ANO1, PD-1, PD-L1, Tim3, Tim3 ligand (galectin-9, ceacam-1), IL-6 등의 발현 조절 기전 연구 다중악성 유발 인자인 Ca2+/Cl- 채널(TRPV1/3, ANO1)의 다중 악성화 신호 분석 API5 매개 면역관문 인자들의 발현 증가 및 API5-IL-6 축에 의한 MDSC의 면역억제 유발 기전 규명 2차년도: 다중악성 공통인자들의 작용 기전 심화 연구 및 표적 치료제 후보 선별 다중악성 공통인자들에 의한 난치적 다중악성 유도기전 심화연구(표적 인자들 간의 다중악성 유도 신호 네트워크 분석; 예시 API5 중화 시 TrpVs/ANO1 채널, 면역관문 분자 및 MDSC 감소 확인 및 관련 다중악성 신호 분석 ) ANO1 저해제 및 API5, TCTP 인간 중화항체 선별 및 이들에 의한 다중악성 역전 검증 API5-TLR4 축 매개 MDSC 증가 및 항체 치료 불응성과의 상관관계 규명 및 기전 이해 3차년도: 임상시료분석 및 전임상 실험을 통한 다중악성화 역전 기술의 유효성 평가 불응암 모델 및 임상시료 기반 생물정보학 분석을 통한 공통인자들의 임상적 의미 평가 PD-1 항체 치료 불응/재발 환자의 임상시료를 이용한 다중악성 공통인자들과 면역관문 억제치료 내성과의 상관관계 규명(시료 273건 확보, 추가 확보 예정, 중요한 임상결과 예상) 선별된 표적치료제들의 면역관문 억제 불응암 모델에 대한 생체 내 치료 효능 검증

면역관문억제 항체치료는 폐암 등에서 탁월한 임상 성과를 도출하였으나 70~80% 암환자에서 불응성을 보임. 이들 불응암에서는 암 세포의 다중악성 표현형 뿐 아니라 종양미세환경의 면역저하, 비정상혈관형성 등 다양한 복합적 불응성 표현형이 동시에 관측되고 있음. 뿐만 아니라 치료 후 면역부작용(irAEs)으로 인한 자가면역질환이 발병되고 있음. 따라서 면역관문...