■ 본 과제에서는 NANOG 매개 복합 ICB 불응성 유발 신호경로를 분석하고 관련 하위 효과인자들의 조절기전을 규명함으로서 복합 불응성 유발 기전 이해와 함께 임상적용 가능한 표적화 기술을 구축하여 ICB 불응암을 극복할 수 있는 새로운 개념의 통합치료전략을 제시하고자 함. 이를 위해1. 복합 ICB 불응성의 핵심원인으로 선별된 NANOG 분자축의 하위 ...

면역관문억제 항체치료는 폐암 등에서 탁월한 임상 성과를 도출하였으나 70~80% 암환자에서 불응성을 보임. 이들 불응암에서는 암 세포의 다중악성 표현형 뿐 아니라 종양미세환경의 면역저하, 비정상혈관형성 등 다양한 복합적 불응성 표현형이 동시에 관측되고 있음. 뿐만 아니라 치료 후 면역부작용(irAEs)으로 인한 자가면역질환이 발병되고 있음. 따라서 면역관문...

본 연구기관과 ㈜넥스아이는 독창적으로 면역관문저해제 불응성 암질환 생쥐 모델을 구축하였을 뿐 아니라 반응성/불응성 암환자의 유전체 분석 결과들을 확보하였음. 해당 불응암 모델과 반응성/불응성 암환자 그룹 간의 유전자 발현 양상(RNA-seq)을 분석할 뿐 아니라 분비 단백질 분석(Secretome) 등을 통해 대한 불응성 원인 인자들을 찾아낼 수 있는 자체 개발 플랫폼을 구축하였음. 이를 통해 새로운 불응성 표적 분비성인자 ONCOKINE-2를 발굴하였고 표적시 불응암 무력화 가능성을 확인하였음. 이를 기반으로 글로벌 항체 연구개발 전문기업 진스크립트 사를 통해 불응성 흑색종 생쥐 모델에서 종양크기를 줄이는 효과를 나타내는 ONCOKINE-2 표적 생쥐 항체 2종에 대한 인간화 연구와 더불어, 인간 항체 파지 디스플레이 스크리닝 연구를 통해 ONCOKINE-2 표적 인간 항체 2종을 개발할 계획임. 얻어진 인간화 항체 및 인간항체에 대한 친화도 연구를 통해 항원 단백질 ONCOKINE-2와 1/Kd≥1X109 이상의 결합력을 갖는 항체를 선별하고, 이후, 시험관 연구를 통해, 면역관문억제제 불응성 흑색종 세포주에 항체 처리 시 ERK 단백질과 AKT 단백질의 인산화 수준이 감소하고, T 세포에 의한 세포사멸 및 T 세포의 이동능이 증가하는 항체 3종 이상을 확보하여 유효물질로 선별하고자 함. 확보된 유효물질은 중규모의 항체 생산을 통해 충분한 양을 확보하여 생쥐 모델 연구에 활용하고자 함. 불응성 흑색종 생쥐 모델에 항체를 단독투여, 또는 anti-PD-1 항체와 병요투여 시, 종양의 크기가 줄고 생존기간이 늘어나는 효과를 갖는 항체를 2종 이상 확보하고자 함. 동시에 KPC lab 사를 통해 약동학 연구로서 항체를 일반 생쥐 모델에 투여 시, 투여한 양에 비례하여 전신 약물 노출 정도가 증가하고, 적은 분포용적을 나타내며, 느린 제거 속도, 긴 반감기를 보이며, 예비 독성 연구로서 일반 생쥐 모델에 항체 투여 시, 약물 실험과 인과 관계를 의심할 만한 죽음, 비정상적인 임상적 신호, 또는 체중 변화와 같은 표현형이 전혀 관찰되지 않을 정도의 안전성을 나타내는 항체를 2종 이상 확보하여 선도물질로 선별할 계획임. 항체 연구개발과 더불어, MOA 연구로서 ONCOKINE-2에 대한 수용체 단백질을 발굴하고, ONCOKINE-2와 수용체 단백질에 대한 기능과 기전에 대한 연구를 수행하려 함.

◆ 항암면역치료는 현재 면역관문억제제와 CAR-T세포를 중심으로 의학계의 폭발적인 주목을 받고 있으나 암 자체가 가진 고유내성으로 인해 임상적인 치료 효능이 여전히 낮고 재발 가능성이 상존함. 이러한 면역치료 난치성은 면역편집을 통한 내성암 선별의 결과로 추정할 수 있음. ◆ 주목할 부분은 고유면역 내성암 또는 재발암은 면역내성 뿐 아니라 항암제와 방사선에 대해서도 교차내성을 가지고 이외에도 전이, 줄기능 등의 다양한 악성(다중악성 표현형, multi-aggressive phenotype)들을 동시에 가진다는 것 임. 이는 면역내성은 단일 요소(single element)로서 존재하는 것이 아니라 다양한 악성 표현형들과 연결된 복합 요소들(complex elements linked with various malignant phenotypes)로서 다중악성의 구성 요소로 존재하고 있음을 의미함. 이는 다중악성이 면역치료 난치성의 근원임을 시사함. ◆ 상기의 이유로 인해 고유내성암 및 재발암의 면역치료 효과를 극대화하기 위해서는 면역편집에 의한 암의 다중악성적 진화의 과정과 기전을 이해하고 이를 통한 다중악성 복합 요소들의 통합제어 및 역전 유도 치료 전략 개발이 필요함[연구필요성 참고 요망]. ◆ 본 과제 제안자는 다중악성 역전의 논리적 근거로서 다중악성 표현인자들을 동시에 조절하는 공통인자(common factor)가 존재함을 가정하였고 선행연구를 통해 줄기세포의 핵심전사인자인 NANOG가 암의 줄기능 뿐 아니라 면역내성 및 다중내성과 함께 암전이와 대사이상 등의 다중악성화의 공통 인자임과 동시에 NANOG 및 NANOG 신호경로 상 핵심인자들을 표적함으로서 면역치료 내성암의 다중악성이 역전 될 수 있음을 검증하였음[선행연구 참고 요망]. ◆ 본 과제에서는 선행 결과들을 근거로 심화연구를 위해 폐암과 흑색종에서 새로운 면역치료 내성암 모델들을 확립하고 NANOG 외 다양한 공통인자들을 새로이 선별하여 이들의 다중악성화 유도 기전와 다중악성화 신호네트워크를 규명함과 동시에 표적화 전략을 구축 함으로서 난치적 면역내성암의 다중악성을 역전할 수 있는 새로운 개념의 치료 전략을 구축하고자 함. ■ 본과제는 상술한 바와 같이 과제 제안자가 수립한 다중악성화 공통인자 가설에 근거한 새로운 연구 접근 방식을 통해 임상 난제인 다중악성에 의한 면역치료 내성암의 난치성을 근원적으로 극복할 수 있는 통합적이면서 혁신적인 연구가 될 것임.