면역 관문 차단(immune checkpoint blockade, ICB)은 다양한 암종에서 치료 지형을 혁신해왔다. 그러나 ICB 치료에 대한 내성의 출현은 임상 적용을 제한한다. 따라서 실행 가능한 약물로 표적화될 수 있는 면역-내성 기전을 더 잘 이해할 필요가 있으며, 환자 선정을 위한 예측 바이오마커를 중요하게 식별할 필요가 있다. 본 연구에서는 PD-1 차단 치료를 받은 환자 및 항-PD-1 치료에 불응성인 종양 모델의 전사체(transcriptomic) 데이터를 분석하여, WEE1이 암 줄기세포(stem cell)-유사 특성과 더불어 종양 세포에 면역-불응성(immune-refractory) 표현형을 부여하는 내성 인자임을 확인하였다. WEE1은 줄기성(stemness) 인자인 NANOG에 의해 전사 수준에서 상향 조절되며, 면역-불응성 종양 세포에서 AKT 의존적 S642 인산화에 이어 핵이 아닌 주로 세포질에 국소화되었다. 기전적으로, 세포질 WEE1은 HSP90A/TCL1A/AKT 자가-증폭(auto-amplification) 고리를 통해 AKT 과활성화를 유도하고, 과증식을 위한 CYCLIN A 및 T세포 사멸에 대한 내성에 관여하는 MCL-1과 같은 불응성 인자들의 발현을 상향 조절하였다. 특히 CXCL10은 하향 조절되어 T세포 침윤이 충분히 이루어지지 않았다. NANOG/WEE1/AKT 축은 다양한 사람의 암에서도 보존되어 있었다. 또한 임상적으로 관련성이 있는 억제제로 WEE1을 표적화하자, NANOG+ 면역-불응성 종양이 ICB에 감수성을 갖게 되었으며 HSP90A/TCL1A/AKT 고리를 교란함으로써 항종양 면역이 재활성화되었다. 따라서 본 연구는 AKT 과활성화를 통해 면역-불응성과 종양 세포의 암 줄기세포(stem cell)-유사 특성을 부여하는 데 있어 세포질 WEE1의 종양유발적 역할을 보여주며, 항-PD-1 치료에 불응성인 종양을 조절하기 위해 WEE1 억제제를 병합하는 근거를 제공한다.
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