췌관선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)에서의 대사 변화 표적화는 지난 10년 이상 광범위하게 연구되어 왔다. 그러나 대부분의 항종양 대사 전략에 대한 주요 난관은, 대사 경로가 정상 조직의 항상성 유지에 필수적인 역할을 한다는 점에서, 독성 위험이 높다는 것이다. 실제로 이는 암에서의 폴리아민(polyamines) 표적화에서도 그러했다. 폴리아민은 세포 성장과 생존에 관여하는 다수의 근본적 과정에 포함되는, 작고 전하가 매우 양전하를 띠는 분자이다. 여기에는 핵산 합성, 염색질 구조의 변형, 유전자 전사 및 mRNA 번역 등이 포함된다. 폴리아민의 수준은 PDAC를 포함한 많은 암에서 유의하게 증가한다. 기존의 항종양 전략은 폴리아민 합성의 속도제한 효소인 오르니틴 탈탄산효소(ornithine decarboxylase, ODC1)를 약리학적으로 억제하는 데 초점을 맞추었으나, 더 높은 약물 용량에서 정상 조직에 해를 줄 위험이 있어 부분적으로 성과가 제한적이었다. 본 연구에서는 PDAC의 in vitro 및 in vivo 마우스 모델을 모두 활용하여, 폴리아민 전구체인 오르니틴의 비정형적 합성 방식에 대한 PDAC의 의존성을 확인하였다. 즉, 구체적으로는 글루타민으로부터 오르니틴 아미노전이효소(ornithine aminotransferase, OAT)를 경유해 오르니틴을 합성하는 경로에 대한 의존성이다. 이는 대부분의 성인 정상 조직에서 아르기닌으로부터 아르기나제(arginase, ARG) 활성에 의해 오르니틴이 합성되는 것과는 대조적이다. 또한 KRAS를 통해 이 대사 경로의 유도가 매개될 가능성이 있는 핵심 인자들을 확인하였으며, KRAS는 PDAC의 주요 종양유전자 유발 인자(onocogenic driver)이다. 현재 우리는 폴리아민이 췌장 종양 세포에 미치는 하위 효과를 특성화하고 있다. OAT를 통한 de novo 오르니틴 합성에 대한 PDAC의 높은 의존성은 정상 조직에 비해 현저하며, 이는 최소한의 독성으로 췌장암 환자를 치료하기 위한 매력적인 치료 창(window)을 제공한다. 인용 형식: Min-Sik Lee, Insia Naqvi, Courtney Dennis, Lucas Dailey, Alireza Lorzadeh, Tamara Zaytouni, Ashley Adler, Daniel S. Hitchcock, Lin Lin, Unmesh Jadhav, Clary B. Clish, Nada Y. Kalaany. 췌관선암종은 폴리아민 합성을 위한 비정형 경로에 의존한다 [abstract]. In: AACR Virtual Special Conference on Pancreatic Cancer; 2021년 9월 29-30일. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(22 Suppl):Abstract nr PO-028.