종양 억제인자 p53은 유전체 무결성을 유지하고 종양형성을 억제하는 역할로 오랫동안 알려져 왔으나, 최근에는 세포 대사의 핵심 조절자로 인식되고 있다. 여기에서 우리는 p53의 새롭게 부각되는 대사 기능을 검토하며, 포도당, 아미노산 및 지질 대사를 조율하는 능력을 강조한다. 정상형(wild-type) p53은 해당과정(glycolysis)과 동화( anabolic ) 경로를 억제하는 한편 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)를 촉진함으로써, 워버그 효과(Warburg effect)와 같은 암세포의 특징적 대사 재프로그래밍을 상쇄하고, 비교적 경미한 세포 스트레스로부터 세포를 보호한다. 반대로 변이형(mutant) p53은 이러한 과정을 교란하여 종양 진행을 지지하는 대사적 적응을 촉진한다. 이러한 결과는 암에서 p53-주도 대사 취약성을 표적하는 치료적 접근의 토대를 마련한다.

췌관선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)에서의 대사 변화 표적화는 지난 10년 이상 광범위하게 연구되어 왔다. 그러나 대부분의 항종양 대사 전략에 대한 주요 난관은, 대사 경로가 정상 조직의 항상성 유지에 필수적인 역할을 한다는 점에서, 독성 위험이 높다는 것이다. 실제로 이는 암에서의 폴리아민(polyamines) 표적화에서도 그러했다. 폴리아민은 세포 성장과 생존에 관여하는 다수의 근본적 과정에 포함되는, 작고 전하가 매우 양전하를 띠는 분자이다. 여기에는 핵산 합성, 염색질 구조의 변형, 유전자 전사 및 mRNA 번역 등이 포함된다. 폴리아민의 수준은 PDAC를 포함한 많은 암에서 유의하게 증가한다. 기존의 항종양 전략은 폴리아민 합성의 속도제한 효소인 오르니틴 탈탄산효소(ornithine decarboxylase, ODC1)를 약리학적으로 억제하는 데 초점을 맞추었으나, 더 높은 약물 용량에서 정상 조직에 해를 줄 위험이 있어 부분적으로 성과가 제한적이었다. 본 연구에서는 PDAC의 in vitro 및 in vivo 마우스 모델을 모두 활용하여, 폴리아민 전구체인 오르니틴의 비정형적 합성 방식에 대한 PDAC의 의존성을 확인하였다. 즉, 구체적으로는 글루타민으로부터 오르니틴 아미노전이효소(ornithine aminotransferase, OAT)를 경유해 오르니틴을 합성하는 경로에 대한 의존성이다. 이는 대부분의 성인 정상 조직에서 아르기닌으로부터 아르기나제(arginase, ARG) 활성에 의해 오르니틴이 합성되는 것과는 대조적이다. 또한 KRAS를 통해 이 대사 경로의 유도가 매개될 가능성이 있는 핵심 인자들을 확인하였으며, KRAS는 PDAC의 주요 종양유전자 유발 인자(onocogenic driver)이다. 현재 우리는 폴리아민이 췌장 종양 세포에 미치는 하위 효과를 특성화하고 있다. OAT를 통한 de novo 오르니틴 합성에 대한 PDAC의 높은 의존성은 정상 조직에 비해 현저하며, 이는 최소한의 독성으로 췌장암 환자를 치료하기 위한 매력적인 치료 창(window)을 제공한다. 인용 형식: Min-Sik Lee, Insia Naqvi, Courtney Dennis, Lucas Dailey, Alireza Lorzadeh, Tamara Zaytouni, Ashley Adler, Daniel S. Hitchcock, Lin Lin, Unmesh Jadhav, Clary B. Clish, Nada Y. Kalaany. 췌관선암종은 폴리아민 합성을 위한 비정형 경로에 의존한다 [abstract]. In: AACR Virtual Special Conference on Pancreatic Cancer; 2021년 9월 29-30일. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(22 Suppl):Abstract nr PO-028.

췌관 선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA)은 치명적이며 치료에 저항성을 보이는 암으로, 강한 기질 섬유화(desmoplasia)와 영양소 결핍이 특징인 미세환경에서 번성한다. 여러 연구에서 PDA에 대해 포도당 또는 글루타민을 단독으로 결핍시키는 효과를 조사하였다. 그러나 두 가지 선호 영양소를 모두 제한할 때 PDA의 성장과 대사에 미치는 결과는 대부분 알려지지 않았다. 본 연구에서는 포도당과 글루타민의 제한된 수준 모두에 노출된 환경에서도 생존하고 적응하는 클론성 인간 PDA 세포의 선택을 보고한다. 적응된 클론은 시험관 내에서의 성장 증가와 생체 내에서의 종양 형성 능력 향상을 보였다. 기전적으로, 적응된 클론은 de novo 글루타민 및 뉴클레오타이드 합성을 위한 아미노산 이용을 포함하여 공통의 전사적·대사적 프로그램을 공유한다. 또한 이들은 글루타민 합성의 속도 제한 효소인 글루타민 합성효소(glutamine synthetase, GS)의 프로테아좀 분해를 막는 mTORC1 활성이 증가되어 있음을 확인하였다. 이러한 표현형은 특히 가역적이며, 적응 과정에서 PDA 세포는 개방형 염색질(open chromatin)에 변화를 획득한다. GS의 침묵(silencing)은 적응된 세포의 향상된 성장을 억제하고 종양 성장을 완화한다. 본 연구 결과는 PDA에서 영양소 결핍에 대한 비유전적 적응을 규명하며, GS를 치료적으로 표적화할 수 있는 의존성(dependency)으로 제시한다. 이는 췌장암 환자에서 치료 표적이 될 수 있다.

종양 억제인자 p53은 유전체 무결성을 유지하고 종양형성을 억제하는 역할로 오랫동안 알려져 왔으나, 최근에는 세포 대사의 핵심 조절자로 인식되고 있다. 여기에서 우리는 p53의 새롭게 부각되는 대사 기능을 검토하며, 포도당, 아미노산 및 지질 대사를 조율하는 능력을 강조한다. 정상형(wild-type) p53은 해당과정(glycolysis)과 동화( anabolic ) 경로를 억제하는 한편 산화적 인산화(oxidative phosphorylation)를 촉진함으로써, 워버그 효과(Warburg effect)와 같은 암세포의 특징적 대사 재프로그래밍을 상쇄하고, 비교적 경미한 세포 스트레스로부터 세포를 보호한다. 반대로 변이형(mutant) p53은 이러한 과정을 교란하여 종양 진행을 지지하는 대사적 적응을 촉진한다. 이러한 결과는 암에서 p53-주도 대사 취약성을 표적하는 치료적 접근의 토대를 마련한다.

췌관선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)에서의 대사 변화 표적화는 지난 10년 이상 광범위하게 연구되어 왔다. 그러나 대부분의 항종양 대사 전략에 대한 주요 난관은, 대사 경로가 정상 조직의 항상성 유지에 필수적인 역할을 한다는 점에서, 독성 위험이 높다는 것이다. 실제로 이는 암에서의 폴리아민(polyamines) 표적화에서도 그러했다. 폴리아민은 세포 성장과 생존에 관여하는 다수의 근본적 과정에 포함되는, 작고 전하가 매우 양전하를 띠는 분자이다. 여기에는 핵산 합성, 염색질 구조의 변형, 유전자 전사 및 mRNA 번역 등이 포함된다. 폴리아민의 수준은 PDAC를 포함한 많은 암에서 유의하게 증가한다. 기존의 항종양 전략은 폴리아민 합성의 속도제한 효소인 오르니틴 탈탄산효소(ornithine decarboxylase, ODC1)를 약리학적으로 억제하는 데 초점을 맞추었으나, 더 높은 약물 용량에서 정상 조직에 해를 줄 위험이 있어 부분적으로 성과가 제한적이었다. 본 연구에서는 PDAC의 in vitro 및 in vivo 마우스 모델을 모두 활용하여, 폴리아민 전구체인 오르니틴의 비정형적 합성 방식에 대한 PDAC의 의존성을 확인하였다. 즉, 구체적으로는 글루타민으로부터 오르니틴 아미노전이효소(ornithine aminotransferase, OAT)를 경유해 오르니틴을 합성하는 경로에 대한 의존성이다. 이는 대부분의 성인 정상 조직에서 아르기닌으로부터 아르기나제(arginase, ARG) 활성에 의해 오르니틴이 합성되는 것과는 대조적이다. 또한 KRAS를 통해 이 대사 경로의 유도가 매개될 가능성이 있는 핵심 인자들을 확인하였으며, KRAS는 PDAC의 주요 종양유전자 유발 인자(onocogenic driver)이다. 현재 우리는 폴리아민이 췌장 종양 세포에 미치는 하위 효과를 특성화하고 있다. OAT를 통한 de novo 오르니틴 합성에 대한 PDAC의 높은 의존성은 정상 조직에 비해 현저하며, 이는 최소한의 독성으로 췌장암 환자를 치료하기 위한 매력적인 치료 창(window)을 제공한다. 인용 형식: Min-Sik Lee, Insia Naqvi, Courtney Dennis, Lucas Dailey, Alireza Lorzadeh, Tamara Zaytouni, Ashley Adler, Daniel S. Hitchcock, Lin Lin, Unmesh Jadhav, Clary B. Clish, Nada Y. Kalaany. 췌관선암종은 폴리아민 합성을 위한 비정형 경로에 의존한다 [abstract]. In: AACR Virtual Special Conference on Pancreatic Cancer; 2021년 9월 29-30일. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(22 Suppl):Abstract nr PO-028.

췌관 선암종(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA)은 치명적이며 치료에 저항성을 보이는 암으로, 강한 기질 섬유화(desmoplasia)와 영양소 결핍이 특징인 미세환경에서 번성한다. 여러 연구에서 PDA에 대해 포도당 또는 글루타민을 단독으로 결핍시키는 효과를 조사하였다. 그러나 두 가지 선호 영양소를 모두 제한할 때 PDA의 성장과 대사에 미치는 결과는 대부분 알려지지 않았다. 본 연구에서는 포도당과 글루타민의 제한된 수준 모두에 노출된 환경에서도 생존하고 적응하는 클론성 인간 PDA 세포의 선택을 보고한다. 적응된 클론은 시험관 내에서의 성장 증가와 생체 내에서의 종양 형성 능력 향상을 보였다. 기전적으로, 적응된 클론은 de novo 글루타민 및 뉴클레오타이드 합성을 위한 아미노산 이용을 포함하여 공통의 전사적·대사적 프로그램을 공유한다. 또한 이들은 글루타민 합성의 속도 제한 효소인 글루타민 합성효소(glutamine synthetase, GS)의 프로테아좀 분해를 막는 mTORC1 활성이 증가되어 있음을 확인하였다. 이러한 표현형은 특히 가역적이며, 적응 과정에서 PDA 세포는 개방형 염색질(open chromatin)에 변화를 획득한다. GS의 침묵(silencing)은 적응된 세포의 향상된 성장을 억제하고 종양 성장을 완화한다. 본 연구 결과는 PDA에서 영양소 결핍에 대한 비유전적 적응을 규명하며, GS를 치료적으로 표적화할 수 있는 의존성(dependency)으로 제시한다. 이는 췌장암 환자에서 치료 표적이 될 수 있다.

이 논문에 대한 정오표가 게시되었습니다: https://doi.org/10.1038/s41467-020-20178-0.

악액질(cachexia) 또는 체중 감소(body wasting)는 췌장암의 이환율과 사망률에 상당한 기여를 하는 중요한 요인이다. 충족되지 않은 요구에도 불구하고, 그 대사적 기저 기전은 아직 충분히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 사람의 질병 진행을 재현하는 유도성 쥐 모델의 췌장암 악액질을 규명하고자 하였다. 우리는 수컷과 암컷에서 췌장, 그 간질액(interstitial fluid, IF), 혈장, 간, 지방조직, 골격근에 대해 악액질의 전(前)기, 초기 및 후기 단계 전반에 걸친 종단적 전신 대사 프로파일링 분석을 수행하였다. 그 결과 각 조직은 단계에 따라 고유한 대사체(metabolome)와 경로를 가지며, 췌장의 간질액에서 현저한 지질 농축이 나타나는 대사 시그니처를 확인하였다. 수학적 모델링을 통해 조직 간 네트워크에 참여하는 대사산물을 동정하고, 생체 내에서 젖산-헥소스(lactate-hexose) 연관성을 검증하였다. 또한 체중 감소 이전에 전신 수준의 대사 변화가 나타남을 관찰하였고, 특징 선택 알고리즘을 사용하여 악액질 진행의 잠재적 예측 지표를 도출하였다. 본 연구는 췌장암 악액질에서의 전신 대사 네트워크 진화에 대한 자원을 제공하며, 예방 및 치료의 가능성을 강조한다. 인용 형식: Blanca Majem, Min-Sik Lee, Kyung Cheul Shin, Insia Naqvi, Courtney Dennis, Lucas Dailey, Sarah Jeanfavre, Mari Mino-Kenudson, Joao B Xavier, Clary B Clish, Deepti Mathur, Nada Y Kalaany. 췌장암 및 관련 악액질에서의 시공간 대사 네트워크 [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pancreatic Cancer Research; 2024 Sep 15-18; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl_2):Abstract nr IA-09.

췌관 선암종(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA)은 매우 치명적이며 치료에 저항적인 암으로, 치밀한 섬유화성 기질(desmoplastic)과 영양소 결핍이 공존하는 미세환경에서 번성한다. 여러 연구에서 PDA에 대해 포도당 또는 글루타민 중 하나만을 박탈하는 경우의 효과를 조사하였다. 그러나 선호 영양소 두 가지를 모두 제한했을 때 PDA의 성장과 대사에 미치는 결과는 여전히 대부분 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 포도당과 글루타민이 모두 제한된 수준에서 생존하고 적응하는 클론성 인간 PDA 세포의 선택을 보고한다. 적응된 클론은 시험관 내에서 증가된 성장 및 생체 내에서 향상된 종양 형성 능력을 보인다. 기전적으로, 적응된 클론들은 새로이 글루타민을 합성하기 위한 아미노산 이용과 뉴클레오타이드 합성을 포함한 공통의 전사 및 대사 프로그램을 공유한다. 또한 이들은 글루타민 합성의 속도 제한 효소인 글루타민 합성효소(glutamine synthetase, GS)의 단백질분해소체(proteasome) 매개 분해를 억제하는 향상된 mTORC1 활성을 나타낸다. 이러한 표현형은 개방형 크로마틴(open chromatin)의 변화가 적응 과정에서 획득됨으로써 특히 가역적이다. GS를 침묵(silencing)하면 적응된 세포의 증가된 성장이 억제되고 종양 성장이 완화된다. 이러한 결과는 PDA에서 영양소 결핍에 대한 비유전적 적응을 규명하며, 췌장암 환자에서 치료적으로 표적화될 수 있는 의존성(dependency)으로 GS를 제시한다. 의의 췌관 선암종(PDA)은 효과적인 치료법이 없는 매우 치명적인 악성 종양이다. PDA의 공격성은 부분적으로 영양소 접근을 제한하는 독특하게 치밀한 기질(stroma) 내에서 성장할 수 있는 능력에서 비롯된다. 본 연구는 만성적인 영양소 결핍에서도 생존하는 PDA 클론이 가역적인 비유전적 적응을 획득하여, 영양이 풍부한 조건 또는 영양이 결핍된 조건에서 성장에 최적화된 대사 상태 사이를 전환할 수 있음을 보여준다. 이러한 적응을 가능하게 하는 한 가지 기여 요인은 mTORC1 활성화로, 이는 영양 결핍 암세포에서 글루타민 생성에 필수적인 글루타민 합성효소(GS)를 안정화한다. 본 연구 결과는 총 GS 수준이 공격적인 질병의 예후 지표가 아닐 수는 있어도, GS 억제가 높은 치료적 가치를 가질 수 있음을 시사하는데, 이는 영양 결핍에 적응한 특정 세포 클러스터를 표적화하여 종양 성장을 완화하기 때문이다.

-돌연변이 NSCLC.

AMP-활성화 단백질 키나아제(AMPK)는 생리적 및 영양 상태에 반응하여 에너지 대사를 조절하는 데 핵심적인 역할을 한다. AMPK 활성화가 비만 및 그와 관련된 동반질환을 치료하기 위한 유망한 분자 표적으로 제안되어 왔음에도 불구하고, 약리학적 AMPK 활성화제의 사용은 상반된 치료적 난관에 직면해 있다. 본 연구에서는 E3 유비퀴틴 리가아제인 makorin ring finger protein 1 (MKRN1)에 의한 AMPK의 유비퀴틴화와 분해를 통해 AMPK를 조절하는 기전을 제시한다. MKRN1의 결핍은 AMPK의 안정화 및 활성화에 의해 포도당 소비를 촉진하고 지질 축적을 억제한다. 이에 따라 MKRN1 결손 마우스는 간과 지방조직 모두에서 만성적인 AMPK 활성화를 나타내며, 이는 식이 유발 대사증후군을 유의하게 억제하는 결과로 이어진다. 또한 MKRN1을 표적하는 shRNA를 비만 마우스에 투여함으로써 비알코올성 지방간질환을 역전시키는 치료 효과도 입증한다. 우리는 유비퀴틴 의존적 AMPK 분해가 대사 질환을 위한 표적 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.