시르투인3(Sirtuin3, SIRT3)는 미토콘드리아 탈아세틸화효소로, 여러 신장 질환에 관여하는 것으로 보고되어 있다. 본 연구에서는 사이클로스포린 유도 신독성 및 관련 미토콘드리아 기능장애에서 SIRT3의 역할을 규명하고자 하였다. 매딘-다비 캔( Madin-Darby canine kidney, MDCK) 세포를 SIRT3 과발현을 위해 Flag 표지 SIRT3로 형질감염하거나, SIRT3 억제를 위해 SIRT3 siRNA를 사용하여 처리하였다. 이후 세포에 사이클로스포린 A(Cyclosporine A, CsA) 또는 vehicle를 처리하였다. 또한 야생형 및 SIRT3 녹아웃(KO) 마우스에 대해 사이클로스포린 A 또는 올리브오일을 무작위로 투여하였다. 아울러 야생형 마우스에서는 CsA와 함께 SIRT3 활성화제인 호노키올(honokiol)을 투여하였다. 연구 결과, CsA 처리는 MDCK 세포에서 미토콘드리아 SIRT3 발현을 억제하였다. SIRT3를 siRNA 형질감염으로 억제한 경우, 세포자멸(apoptosis)이 악화되었고 AMP-활성화 단백질 키나아제-퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 감마 공활성인자 1 알파(AMP-activated protein kinase-peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha, AMPK-PGC1α) 경로의 발현이 손상되었으며, CsA 처리로 유발된 미토콘드리아 기능장애도 더욱 악화되었다. 반대로 Flag 표지 SIRT3 형질감염을 통해 SIRT3를 과발현한 경우, 세포자멸이 완화되었고 미토콘드리아 초과산화물 디스뮤타아제 2(mitochondrial superoxide dismutase 2)의 발현이 증가했으며, 미토콘드리아 조절 인자 경로인 AMPK-PGC1α가 회복되었다. SIRT3 KO 마우스에서는 CsA 처리가 신기능을 더욱 악화시키고, 신장 세뇨관 손상을 증가시키며, 산화 스트레스 손상을 시사하는 산화성 말단 생성물의 축적을 유발하였다. 한편, 생체 내에서 SIRT3를 활성화하면 이러한 유해한 효과가 유의하게 완화되어, 신기능이 개선되고 산화 스트레스 표지자가 감소했으며 CsA 처리 후 미토콘드리아 건강이 향상되었다. 종합하면, 본 연구의 결과는 SIRT3가 AMPK-PGC1α 경로의 활성화를 통해 CsA로 인한 미토콘드리아 기능장애를 완화함으로써 추가적인 신장 손상을 예방하는 보호적 역할을 수행함을 시사한다.
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