이들 바이러스의 생활사에서 메틸화는 HBV, HCV 및 HDV 감염의 병인 기전을 규명하고 새로운 치료 전략을 개발하는 데 필수적이다.

B형간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV) 감염은 간경변증 및 간세포암종과 같은 만성 간질환에 기여하는 주요 세계적 보건 문제이다. 항바이러스 치료의 발전과 예방 백신의 이용 가능성에도 불구하고, 현재의 치료는 특히 만성 HBV 보유자에서 바이러스를 완전히 근절하지 못하는 경우가 흔하며, 만성 HBV 감염으로 인한 간암의 발생률은 여전히 높다. HBV 연구의 주요 장애물은 HBV와 숙주 간의 복잡한 상호작용을 정확하게 재현할 수 있는 감염 모델의 부재이다. 간종양 세포주 및 동물 모델과 같은 기존 모델은 종 특이적 장벽과 완전한 바이러스 생활사에 대한 지지 체계의 부족으로 인해 한계가 있다. 이러한 제한은 HBV 병인 기전의 연구 및 HBV의 완전 근절을 목표로 하는 치료제 개발에 중대한 과제를 제기한다. 최근 수년간 3차원(3D) 간 오가노이드(organioid)는 HBV 감염 및 HBV 매개 간질환을 연구하기 위한 유망한 체외 모델 시스템으로 부상하였다. 이러한 오가노이드는 HBV가 간 종양형성을 촉진하는 능을 포함하여 HBV 병인 기전을 규명하는 데 적절한 생리학적 관련성을 갖춘 플랫폼을 제공한다. 또한 간 오가노이드는 유전적으로 조작될 수 있고, 환자 유래로 제작되며, 확장 및 생물은행(biobank)에 보관될 수 있어 HBV 병인 기전의 연구와 맞춤의학, 약물 발견 및 스크리닝에 강력한 도구가 된다. 본 종설에서는 HBV 감염 및 HBV 연관 간암을 연구하기 위한 연구 모델로서 3D 간 오가노이드의 활용을 탐색하고, 기존 모델에 비해 이들의 장점을 강조한다.

N6-메틸아데노신(N6-methyladenosine, m6A) RNA 메틸화는 최근 각종 RNA 기능 조절에 관여하는 중요한 공전사적(co-transcriptional) 변형으로 부각되었다. m6A는 다수의 생물학적 과정에서 필수적인 기능을 수행한다. METTL(methyltransferaselike) 3–METTL14–윌름스 종양 1(Wilms tumor 1, WT1) 관련 단백질(WT1-associated protein, WTAP) 복합체와 같은 m6A 메틸전이효소(m6A methyltransferases) 효소들은 m6A 변형을 추가하는 역할을 담당하는 반면, 지방질량 및 비만 관련 단백질(fat mass and obesity-associated protein, FTO)과 알케B 상동체 5(alkB homolog 5, ALKBH5) 등을 포함하는 m6A 탈메틸라제는 m6A 메틸화를 제거할 수 있다. m6A-메틸화된 RNA의 기능은 m6A reader 단백질의 인식 및 상호작용을 통해 조절된다. 최근 연구에서는 B형간염바이러스(hepatitis B virus, HBV) RNA 내에서 m6A 메틸화가 다수의 위치에서 일어나며, 이러한 변형의 위치가 HBV 감염에 서로 다르게 영향을 미칠 수 있음이 밝혀졌다. HBV RNA에 m6A 변형이 추가되면 그 안정성과 번역에 영향을 주어, 결과적으로 바이러스 복제 및 병인에 영향을 미칠 수 있다. 또한 HBV 감염은 숙주 RNA의 m6A 변형 양상도 변화시켜, 바이러스가 m6A 변형을 포함한 숙주 세포 과정들을 조작할 수 있음을 시사한다. 이러한 조작은 만성 감염을 확립하는 데 기여하고, 간 질환을 촉진하며, 병인 형성에 관여한다. HBV 감염 동안 m6A 변형의 기능적 역할에 대한 포괄적인 이해는 HBV 매개 간 질환을 퇴치하기 위한 혁신적인 접근법을 개발하는 데 필수적이다. 본 총설에서는 HBV 복제에서의 m6A 변형 기능과 간 질환 발달에 미치는 영향을 탐구한다.

이들 바이러스의 생활사에서 메틸화는 HBV, HCV 및 HDV 감염의 병인 기전을 규명하고 새로운 치료 전략을 개발하는 데 필수적이다.

B형간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV) 감염은 간경변증 및 간세포암종과 같은 만성 간질환에 기여하는 주요 세계적 보건 문제이다. 항바이러스 치료의 발전과 예방 백신의 이용 가능성에도 불구하고, 현재의 치료는 특히 만성 HBV 보유자에서 바이러스를 완전히 근절하지 못하는 경우가 흔하며, 만성 HBV 감염으로 인한 간암의 발생률은 여전히 높다. HBV 연구의 주요 장애물은 HBV와 숙주 간의 복잡한 상호작용을 정확하게 재현할 수 있는 감염 모델의 부재이다. 간종양 세포주 및 동물 모델과 같은 기존 모델은 종 특이적 장벽과 완전한 바이러스 생활사에 대한 지지 체계의 부족으로 인해 한계가 있다. 이러한 제한은 HBV 병인 기전의 연구 및 HBV의 완전 근절을 목표로 하는 치료제 개발에 중대한 과제를 제기한다. 최근 수년간 3차원(3D) 간 오가노이드(organioid)는 HBV 감염 및 HBV 매개 간질환을 연구하기 위한 유망한 체외 모델 시스템으로 부상하였다. 이러한 오가노이드는 HBV가 간 종양형성을 촉진하는 능을 포함하여 HBV 병인 기전을 규명하는 데 적절한 생리학적 관련성을 갖춘 플랫폼을 제공한다. 또한 간 오가노이드는 유전적으로 조작될 수 있고, 환자 유래로 제작되며, 확장 및 생물은행(biobank)에 보관될 수 있어 HBV 병인 기전의 연구와 맞춤의학, 약물 발견 및 스크리닝에 강력한 도구가 된다. 본 종설에서는 HBV 감염 및 HBV 연관 간암을 연구하기 위한 연구 모델로서 3D 간 오가노이드의 활용을 탐색하고, 기존 모델에 비해 이들의 장점을 강조한다.

N6-메틸아데노신(N6-methyladenosine, m6A) RNA 메틸화는 최근 각종 RNA 기능 조절에 관여하는 중요한 공전사적(co-transcriptional) 변형으로 부각되었다. m6A는 다수의 생물학적 과정에서 필수적인 기능을 수행한다. METTL(methyltransferaselike) 3–METTL14–윌름스 종양 1(Wilms tumor 1, WT1) 관련 단백질(WT1-associated protein, WTAP) 복합체와 같은 m6A 메틸전이효소(m6A methyltransferases) 효소들은 m6A 변형을 추가하는 역할을 담당하는 반면, 지방질량 및 비만 관련 단백질(fat mass and obesity-associated protein, FTO)과 알케B 상동체 5(alkB homolog 5, ALKBH5) 등을 포함하는 m6A 탈메틸라제는 m6A 메틸화를 제거할 수 있다. m6A-메틸화된 RNA의 기능은 m6A reader 단백질의 인식 및 상호작용을 통해 조절된다. 최근 연구에서는 B형간염바이러스(hepatitis B virus, HBV) RNA 내에서 m6A 메틸화가 다수의 위치에서 일어나며, 이러한 변형의 위치가 HBV 감염에 서로 다르게 영향을 미칠 수 있음이 밝혀졌다. HBV RNA에 m6A 변형이 추가되면 그 안정성과 번역에 영향을 주어, 결과적으로 바이러스 복제 및 병인에 영향을 미칠 수 있다. 또한 HBV 감염은 숙주 RNA의 m6A 변형 양상도 변화시켜, 바이러스가 m6A 변형을 포함한 숙주 세포 과정들을 조작할 수 있음을 시사한다. 이러한 조작은 만성 감염을 확립하는 데 기여하고, 간 질환을 촉진하며, 병인 형성에 관여한다. HBV 감염 동안 m6A 변형의 기능적 역할에 대한 포괄적인 이해는 HBV 매개 간 질환을 퇴치하기 위한 혁신적인 접근법을 개발하는 데 필수적이다. 본 총설에서는 HBV 복제에서의 m6A 변형 기능과 간 질환 발달에 미치는 영향을 탐구한다.

수정본.

배경: 선종성 폴립증 대장암 유전자(adenomatous polyposis coli, APC)와 KRAS의 돌연변이는 비정상적인 결장 형태를 형성함으로써 결장직장암(colorectal cancer, CRC) 발생에 필수적인 역할을 한다. 암세포를 정상세포로 재전환하기 위한 치료 전략을 발견하려는 강도 높은 노력에도 불구하고, 현재까지 효과적인 접근법이 보고되지 않았다.방법: 본 연구에서는 Wnt/β-catenin 및 RAS 신호전달 경로의 이중 억제제인 KYA1797K를 사용하여 ApcMin/+/KrasG12DLA2 마우스에서 종양 오가노이드의 형태학적 변화를 정상 장과 유사한 구조로 유도하기 위한 치료 전략을 규명하고자 하였다.결과: Wnt/β-catenin 및 RAS 경로의 이중 억제제로 이전에 확인된 KYA1797K는 ApcMin/+/KrasG12DLA2 마우스 종양 세포 유래 오가노이드의 성장을 억제하였고, 장 분화 유도 신호전달 인자인 골형성단백질 4(bone morphogenetic protein 4, BMP4)와 유사하게 양성 종양 구조가 정상 구조로 전환되는 현상이 관찰되었다.결론: KYA1797K의 항암 효과와 BMP4 처리에서 유도되는 것과 유사한 형태학적 변화를 유발할 수 있는 능력을 고려할 때, Wnt/β-catenin 및 RAS 신호전달의 이중 억제는 CRC 치료를 위한 잠재적 치료법이다.

HBV 생활사(life cycle)에서의 -methyladenine(m6A) 변형이 최근 주목받고 있다. 여기서는 HDV 생활사에서 m6A 변형의 기능적 역할을 조사하였다. HDV는 HBV의 외피 단백질을 이용해 바이러스 입자를 형성하는, HBV의 아단위 바이러스(subviral) 제제이다. 우리는 m6A 메틸화가 세포 내 HDV 게놈 및 항게놈에서 또한 일어나지만, 세포외 HDV 게놈에서는 일어나지 않음을 확인하였다. HDV 게놈의 m6A 변형은 m6A reader 단백질(YTHDF1)을 바이러스 게놈에 모집한다. YTHDF1의 HDV 게놈과의 연관은 델타 항원의 HDV 게놈과의 상호작용을 억제하며, 바이론 입자 조립을 저해한다. 본 연구는 HDV 생활사 조절에서 m6A가 나타내는 독특한 영향을 규명한다.

HCV IRES-의존적 번역 개시에서 YTHDC2의 변형과 함께 작용하며, 감염 과정에 간섭하기 위한 대안적 치료 기회를 제공한다.

HBx 단백질 발현의 조절에서의 A.