배경: 교모세포종(GBM)은 매우 저항성이 강한 종양이며, 그 생체에너지(bioenergetics)를 표적하는 것은 잠재적인 치료 전략이 될 수 있다. GBM 세포는 세포질 nicotinamide adenine dinucleotide(NADH)에 의존하며, NADH는 ATP 생성을 위해 malate-aspartate shuttle(MAS)를 통해 미토콘드리아로 수송된다. N-페닐말레이미드(KN612)는 MAS의 항포터 단백질인 SLC25A11을 표적하는 MAS 억제제이다. 따라서 본 연구는 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 모델을 이용하여 GBM 치료에서 KN612의 효과를 조사하였다. 방법: 우리는 세포 생존성, ATP 수준, 세포주기, 줄기성(stemness), 침윤성(invasive properties), 에너지 대사 경로, 전사체(transcriptome) 등을 포함하여 GBM 종양구스페어(tumorspheres, TSs)에서의 KN612의 생물학적 효과를 평가하였다. 또한 마우스 정위성(orthotopic) 이종이식(xenograft) 모델에서 KN612의 생체 내 효능을 조사하였다. 결과: 전사체 분석 결과, SLC25A11 mRNA 발현은 정상 인간 성상세포(normal human astrocytes)에 비해 GBM TSs에서 유의하게 더 높았다. 더불어 siRNA를 매개로 한 SLC25A11 억제 및 KN612에 의한 MAS 억제는 GBM TSs에서 산소소비율, ATP 수준, 미토콘드리아 활성 및 세포 생존성을 감소시켰으며, 동시에 GBM 세포의 줄기성 및 침윤 능력을 감소시켰다. 또한 유전자 온톨로지(gene ontology) 기능 주석 결과, KN612 처리로 세포주기 및 유사분열(mitotic) 과정이 억제됨이 확인되었다. 나아가 KN612 처리는 정위성 이종이식 모델에서 종양 크기를 감소시키고 생존 기간을 연장시켰다. 결론: KN612를 이용한 GBM 생체에너지 표적화는 GBM 치료를 위한 새롭고 효과적인 접근이 될 수 있다.
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