주요 논문
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2026Abstract 2118: Cell surface anchored ratiometric probes for heparan sulfate enable live cell bioimaging and suppression of cancer cell migraion.
Minwoo Jeong, Hyun Jung Hwang, Donghee Kang, Min-Ji kim, Lee Keun-hyung, Jae‐Seon Lee
IF 16.6 (2026)
Cancer Research
헤파란 설페이트(HS) 프로테오글리칸은 종양 성장, 세포 이동, 암 침윤에 있어 핵심적인 역할을 하는 세포 표면 당질피복(glycocalyx)의 필수 분자 성분이다. 이들의 생물학적 중요성에도 불구하고, 생세포에서 HS를 선택적이고 정량적으로 시각화할 수 있는 형광 프로브의 개발은 낮은 수용해도, 제한된 세포표면 잔류, 그리고 불충분한 분자 선택성으로 인해 매우 큰 어려움이 있었다. 본 연구에서는 생세포 막에서 HS에 선택적으로 결합하는 합리적으로 설계된 펩타이드 기반 형광 프로브(probe 2)를 합성하였다. 이 프로브는 막에 장시간 국소화되며, 구별되는 비율분석(ratiometric) 형광 반응을 나타낸다. 생리적 조건에서 probe 2는 세포 표면에 안정적으로 고정(anchoring)되어, 응집(aggregation) 시 적색편이된 발광을 통해 HS를 정량적으로 검출할 수 있게 한다. 특히, 이 프로브는 siRNA 매개 유전자 침묵 또는 화학적 HS 생합성 억제 이후 생세포에서 HS의 하향조절을 실시간으로 시각화할 수 있게 해준다. 또한 probe 2는 시험관 내에서 세포 이동 및 상처 치유(wound healing)를 유의하게 억제하였으며, 이는 프로브에 의한 HS 조절이 종양 관련 세포의 행동에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 종합하면, 본 연구는 생세포에서 HS를 동적이고 정량적으로 이미징할 수 있는 막-고정(membrane-anchored) 형광 프로브의 새로운 계열을 제시한다. 이러한 결과는 probe 2가 헤파란 설페이트에 대한 진단 영상 도구이자 HS 관련 암 생물학의 분자 조절자로서의 잠재력을 가지며, 암 연구 및 치료제 개발에 대한 함의를 가질 수 있음을 보여준다. 인용 형식: Minwoo Jeong, Hyun Jung Hwang, Donghee Kang, Lee Min-Ji kim, Keun-Hyung, Jae-Seon Lee. Cell surface anchored ratiometric probes for heparan sulfate enable live cell bioimaging and suppression of cancer cell migraion [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 2118.
https://doi.org/10.1158/1538-7445.am2026-2118
Cell
Cancer cell
Live cell imaging
Glycocalyx
Heparan sulfate
Cell migration
Fluorescence
Cell membrane
Intracellular
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Article
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2025Abstract 2556: Therapy-induced senescent cancer cells facilitate immune evasion in cancer by promoting PD-L1 upregulation through a ribophorin 1-dependent pathway
Hyun Jung Hwang, Donghee Kang, Jisoo Shin, Jonghun Jung, Soyeon Ko, Kyung Hee Jung, Soon‐Sun Hong, Ji Eun Park, Myung Jin Oh, Hyun Joo An, Wenhao Yang, Young‐Gyu Ko, Minji Choi, Jong‐Ho Cha, Jae‐Seon Lee
IF 22.6 (2025)
Cancer Research
기존의 항암화학요법과 방사선치료에 의해 유도되는 암 세포의 노화(senescence)는 증식이 제한되고 약물 내성이 있으며 노화 관련 분비표현형(senescence-associated secretory phenotype)이 나타나는 특징으로, 암 재발과 면역억제적 종양 미세환경 형성에 기여하는 요인으로 점차 인식되고 있다. 그러나 암 세포 노화와 항종양 면역 간의 관계는 여전히 충분히 규명되지 않았다. 본 연구에서 우리는 노화된 암세포가 전사(transcription) 및 당화(glycosylation)를 증진시켜 PD-L1 발현을 상향조절함을 보여준다. 또한 암 세포 노화 과정에서 PD-L1 당화를 조절하는 핵심 인자로 ribophorin 1을 규명하였다. ribophorin 1의 결핍은 ER-리소좀(ER-lysosome) 관련 분해 경로를 통해 PD-L1 수준을 유의하게 감소시켜, 노화된 암세포가 T세포 매개 살상에 더 취약해지게 한다. 더 나아가 ribophorin 1의 결핍은 PD-L1 수준을 낮추고 세포독성 T 림프구(CTL) 활성을 증가시켜 종양 성장을 억제한다. 또한 ribophorin 1을 표적화하거나 항-PD-1 치료를 적용하는 경우, 조사(irradiated)된 종양에서 노화된 암세포의 수가 효과적으로 감소하고 CTL을 활성화함으로써 암 재발이 억제된다. 이러한 결과는 치료 후 노화된 암세포가 T세포 면역을 회피하는 기전을 명확히 하며, 이는 암 재발에 기여함을 보여준다. 본 연구는 노화된 암세포를 표적화하는 치료 전략의 잠재력을 강조한다. 인용 형식: Hyun Jung Hwang, Donghee Kang, Jisoo Shin, Jonghun Jung, Soyeon Ko, Kyung Hee Jung, Soon-Sun Hong, Ji Eun Park, Myung Jin Oh, Hyun Joo An, Wen-Hao Yang, Young-Gyu Ko, Minji Choi, Jong-Ho Cha, Jae-Seon Lee. 치료 유도 노화 암세포는 ribophorin 1-의존적 경로를 통해 PD-L1 상향조절을 촉진함으로써 암에서 면역 회피를 돕는다 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2025; Part 1 (Regular Abstracts); 2025 Apr 25-30; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85(8_Suppl_1):Abstract nr 2556.
https://doi.org/10.1158/1538-7445.am2025-2556
Cancer
Downregulation and upregulation
Evasion (ethics)
Immune system
Medicine
Cancer research
Immunology
Biology
Internal medicine
Gene
3
Article
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인용수 45
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2025Therapy-induced senescent cancer cells contribute to cancer progression by promoting ribophorin 1-dependent PD-L1 upregulation
Hyun Jung Hwang, Donghee Kang, Jisoo Shin, Jonghun Jung, Soyeon Ko, Kyung Hee Jung, Soon‐Sun Hong, Ji Eun Park, Myung Jin Oh, Hyun Joo An, Wenhao Yang, Young‐Gyu Ko, Jong‐Ho Cha, Jae‐Seon Lee
IF 18.1 (2025)
Nature Communications
일반적인 화학요법 및 방사선치료로 유도되는 암 세포 노화(cancer senescence)는 증식 저하, 약물 저항성, 노화 관련 분비 표현형(senescence-associated secretory phenotype)을 특징으로 하며, 암의 재발과 면역억제적 종양 미세환경 형성에 기여하는 요인으로 주목받고 있다. 그러나 암 세노화와 항종양 면역 사이의 연관성은 아직 충분히 규명되지 않았다. 본 연구에서 우리는 노화된 암 세포가 전사와 당화(glycosylation)를 촉진함으로써 PD-L1 수준을 증가시킨다는 점을 입증한다. 또한 우리는 암 세노화 과정에서 PD-L1 당화를 조절하는 핵심 인자로 ribophorin 1을 규명하였다. ribophorin 1의 결핍은 ER-리소좀(ER-lysosome) 관련 분해 경로를 통해 상승된 PD-L1 수준을 감소시키며, 그 결과 노화된 암 세포의 T-세포 매개 살상에 대한 감수성이 증가한다. 일관되게, ribophorin 1의 결핍은 PD-L1 수준을 감소시키고 남성 마우스에서 세포독성 T 림프구 활성을 증가시켜 종양 성장을 억제한다. 더 나아가 ribophorin 1 표적 치료 또는 항-PD-1 치료는 방사선 조사된 종양에서 노화된 암 세포의 수를 감소시키고 세포독성 T 림프구의 활성화를 통해 암 재발을 억제한다. 이러한 결과는 암 치료 후 노화된 암 세포가 T-세포 면역을 회피하여 어떻게 암 재발에 기여할 수 있는지를 이해하는 데 핵심적인 통찰을 제공한다. 아울러 본 연구는 암 치료를 위해 노화된 암 세포를 표적화하는 치료적 가능성을 시사한다.
https://doi.org/10.1038/s41467-024-54132-1
Cancer
Downregulation and upregulation
Cancer research
Adept
Cancer cell
Medicine
Cancer therapy
Biology
Internal medicine
Gene
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Article
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인용수 15
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2023Development of peptide-based ratiometric fluorescent probe for sensing heparan sulfate and heparin in aqueous solutions at physiological pH and quantitative detection of heparan sulfate in live cells
Sumita Subedi, Hyun Jung Hwang, Donghee Kang, Pramod Kumar Mehta, Nayeon Kim, Hyojin Park, Jae‐Seon Lee, Keun‐Hyeung Lee
IF 10.7 (2023)
Biosensors and Bioelectronics
https://doi.org/10.1016/j.bios.2023.115595
Fluorophore
Chemistry
Fluorescence
Biophysics
Heparan sulfate
Aqueous solution
Peptide
BODIPY
Molecular probe
Sulfation
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Article
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인용수 0
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2023Plm-102, a Next Generation FLT3 Inhibitor, Shows Potent Anti-Leukemic Activity on Resistance to Gilteritinib in FLT3 Mutated Acute Myeloid Leukemia
Jae‐Seon Lee, Min Ji Park, Ningning Sun, Jinhee Park, Su-jin Oh, Miran Moon, Myeong‐Jin Kim, Soo Yeon Jang, Yong Chul Kim
IF 21 (2023)
Blood
서론: FMS-like 티로신 키나제 3 (FLT3) 유전자에서의 돌연변이는 급성 골수성 백혈병(AML) 전체 사례의 약 25~30%에서 발생하며, FLT3-ITD 돌연변이는 예후가 불량하다. 2022년 FDA는 재발성 또는 불응성 AML의 치료를 위해 2세대 FLT3 억제제인 길테리티닙(Gilteritinib)을 승인하였다. 비록 길테리티닙이 R/R AML 환자에서 효능을 입증했으나, 이차적 내성의 발달로 인해 반응 지속 기간이 제한된다. 본 연구에서는 길테리티닙 내성의 현재까지 미충족된 필요를 해소하기 위해, 즉 FLT3-변이 AML에서 FLT3-ITD-TKD 및 Ras 돌연변이를 포함한 내성을 극복하는 데 유망한 전임상 결과를 보인 차세대 약물 후보 PLM-102를 보고한다. 목적: 본 연구의 주요 목표는 in vitro 및 in vivo에서 획득된 길테리티닙 내성 모델에서 PLM-102의 효과를 규명하고, 그에 대한 기저 신호 전달 경로를 해명하는 것이다. 방법: 길테리티닙 내성 세포주를 확립하기 위해, AML 세포를 10 ng/ml의 FLT3 리간드 및 10 nM~100 nM 범위의 길테리티닙 농도로 4개월 동안 노출하였다. 이후 다음 4개월 동안은 FLT3 리간드를 처리에서 제외하고, 세포에 길테리티닙 100 nM만 단독으로 처리하였다. 1차 FLT3 변이 AML 세포 및 길테리티닙 내성 FLT3 변이 AML 세포에서 전엑솜시퀀싱(Whole Exome Sequencing, WES)과 mRNA 시퀀싱을 수행하였다. 이어서 모세포(부모) FLT3 변이 AML 세포와 길테리티닙 내성 FLT3 변이 AML 세포 모두에 대해 세포 생존성 분석을 시행하였다. PLM-102의 온타깃(on-target) 및 오프타깃(off-target) 내성 기전에 대한 활성을 평가하기 위해 면역블롯 분석을 수행하였다. 생체 내 연구는 길테리티닙 내성 MOLM-14 AML 이종이식 마우스 모델을 사용하여 수행하였다. 결과: 길테리티닙 내성 MOLM-13 및 MOLM-14 세포주에서 전엑솜시퀀싱을 수행하였다. 분석 결과, 길테리티닙 내성 MOLM-13 세포주에는 KRAS G13D 및 FLT3-ITD-C828G 돌연변이가 존재하는 것이 확인되었고, 길테리티닙 내성 MOLM-14 세포주에는 NRAS G13D 및 FLT3-ITD-G697R 돌연변이가 존재하는 것이 확인되었다. 길테리티닙 내성 MOLM-14 세포주에서 길테리티닙과 PLM-102의 효능을 평가한 결과, 길테리티닙과 PLM-102의 GI 50 값은 각각 427 nM과 6.17 nM으로 결정되었다. 길테리티닙 내성 MOLM-14 세포(20 mg/kg, p.o.)를 이용한 이종이식 모델 연구에서는 PLM-102 대 길테리티닙에 대해 종양성장억제(Tumor Growth Inhibition, TGI, %) 값이 각각 71.9% 대 17.1%로 확인되었다. 이러한 결과는 길테리티닙 내성 세포에서 PLM-102의 생체 내에서의 우수한 효능을 입증하였다. mRNA 시퀀싱을 MOLM-14 세포 및 길테리티닙 내성 MOLM-14 세포에 대해 수행한 결과, 길테리티닙 내성 MOLM-14 세포에서 케모카인을 포함한 사이토카인 매개 신호전달 경로가 상향조절되는 것으로 나타났다. 또한 우리는 길테리티닙 내성 MOLM-14 세포에 10 nM 농도의 PLM-102를 처리한 군과 무처리 군에서 mRNA 시퀀싱을 수행하였다. 흥미롭게도, 10 nM의 PLM-102 처리군에서는 케모카인을 포함한 사이토카인 매개 신호전달 경로가 현저히 감소하는 것이 관찰되었다. 이러한 결과는 사이토카인 매개 신호전달 경로를 조절함으로써 PLM-102가 길테리티닙 내성 세포에서 항백혈병 효과를 나타낼 수 있는 잠재적 기전을 이해하는 데 유용한 통찰을 제공한다. NRAS G13D 돌연변이를 보유한 길테리티닙 내성 MOLM-14 세포에서 MEK-ERK 신호전달 경로의 과활성화를 확인하였다. MEK 억제제인 Trametinib과 PLM-102의 병용에서 세포 생존성 분석 및 이종이식 모델을 통해 유의하게 향상된 효과가 관찰되어, 이들의 병용 요법이 상승(synergistic) 치료 전략으로서 잠재력이 있음을 추가로 뒷받침한다. 현재 PLM-102의 GLP 독성시험은 성공적으로 완료되었으며, 인체 임상시험을 위한 임상시험계획서(Investigational New Drug, IND)는 가까운 시일 내에 제출될 예정이다. 결론: 본 연구 결과는 길테리티닙 내성에 의해 RAS-MEK-ERK 신호전달 경로 및 사이토카인 신호전달 경로가 활성화됨을 확인하였다. 특히 PLM-102는 RAS-MEK-ERK-사이토카인 신호전달 경로를 억제하는 독특한 기전을 통해 길테리티닙 내성 세포주에서 탁월한 항백혈병 활성을 보였다. 이러한 결과는 현재의 FLT3 억제제에 대해 내성을 보이는 환자에서 유리한 효능을 가질 수 있는 3세대 억제제로서 PLM-102의 잠재력을 강조한다.
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2023-180483
Myeloid leukemia
Cancer research
Tyrosine-kinase inhibitor
Myeloid
Fms-Like Tyrosine Kinase 3
Medicine
Biology
Mutation
Internal medicine
Gene