배경: 시판 중 항-CD19 키메라 항원 수용체 T-세포 치료제(CART19)는 진행성 B세포 비호지킨 림프종(NHL)에 대해 효과적이지만, 대부분의 환자는 궁극적으로 재발한다. 이러한 실패에 기여하는 몇 가지 기전에는 CD19 음성 탈출과 CAR T 기능장애가 포함된다. 현재 4개의 시판 CART19 제품은 CD19 막-원위부(epitope)에 특이적인 FMC63 단일 사슬 가변부위(scFv)를 사용하며, 결합(on) 및 해리(off) 속도가 느린 것으로 특징지어진다. 우리는 FMC63과 무관하게 CD19 막-근위부(epitope)에 결합하는 대안적 CD19 막-근위부 결합을 갖고 또한 더 빠른 on- 및 off-레이트를 특징으로 하는 새로운 항-CD19 scFv가 CART19 실패를 완화하고 임상적 유효성을 향상시킬 수 있다고 가설을 세웠다. 방법: 우리는 새로 개발한 인체화 치킨 항체(h1218)를 사용하여 4-1BB 공동자극을 가진 자가 CART19 제제를 개발하였다. 이 항체는 막-근위부 CD19 epitope에 특이적이며 FMC63에 비해 더 빠른 on/off 속도를 보유한다. 우리는 FMC63-CART19 내성 모델에서 h1218-CART19를 in vitro 및 in vivo로 평가하였다. 또한 재발성 또는 불응성(r/r) NHL 환자에서 AT101(임상용 등급 h1218-CART19)을 평가하기 위해 최초 인간 대상(first-in-human) 다기관 1상 임상시험을 수행하였다. 결과: 전임상에서 h1218-이지만 FMC63-CART19는 FMC63-CART19 후 재발한 환자에서 관찰되는 CD19 점 돌연변이(L174V 및 R163L)를 발현하거나 FMC63-CAR19를 함께 발현하는 림프종을 효과적으로 제거할 수 있었다. 더 나아가 h1218-CART19는 in vitro 및 in vivo에서 FMC63-CART19에 비해 B세포 악성종양에 대한 살상 능력이 향상되어 있었다. 기전적으로, 우리는 h1218-CART19가 더 빠른 on- 및 off-레이트로 인해 FMC63-CART19에 비해 활성화 유도 세포사멸(AICD)이 감소하고 증식이 향상됨을 확인하였다. 이러한 전임상 결과에 근거하여 1상 용량상승시험을 수행하였고, 3+3 설계로 AT101( h1218의 GMP 버전 )의 3개 용량 수준(DL)을 평가하였다. 12명의 투여 환자(7명 DLBCL, 3명 FL, 1명 MCL, 1명 MZL)에서 AT101은 3등급 CRS 8.3%(n=1) 및 4등급 ICANS 8.3%(n=1)로 유망한 안전성 프로파일을 보였다. 전체 코호트에서 전체 반응률은 91.7%였으며, 완전관해 반응률은 75.0%로 DL-2 및 -3에서는 100%로 향상되었다. AT101의 증식은 CR 및 B세포 무형성증과 상관관계를 보였다. 결론: 우리는 fast on- 및 off-레이트를 갖는 CD19의 막-근위부 도메인을 인식하는 새롭고 안전하며 강력한 CART19 제제를 개발하였고, 재발성 B세포 NHL 환자에서 유의한 유효성 및 유망한 안전성을 보여주었다. 임상시험 등록: NCT05338931; 2022-04-01.

*본 초록은 AI를 통해 원문을 번역한 내용입니다. 정확한 내용은 하기 원문에서 확인해주세요.