소양감(가려움, pruritus)은 피부과에서 흔히 보고되는 증상으로, 환자의 안녕에 부정적인 영향을 미치며 심한 경우 견딜 수 없게 된다. 히스타민은 히스타민 수용체에 결합함으로써 가려움을 유발하고, 많은 경우 항히스타민제는 이 작용을 차단하여 소양감 증상을 완화한다. 그러나 다양한 만성 질환에서 항히스타민제만으로는 충분한 완화가 제공되지 않으므로, 히스타민 기전을 넘어서는 항소양제의 개발이 필요하다. 본 연구에서는 항염증 활성을 갖는 자체 보유 화합물을 선별하여 소양감에서의 치료 가능성을 평가하였다. 특히, MRGPRX2의 단백질-리간드 상호작용 패턴을 선별 목적으로 조사하였고, MRGPRX2 회전자(rotamer) 모델에 대한 분자 시뮬레이션을 통해 KMH-45를 비(非)펩타이드 억제제로 동정한 뒤, 칼슘 플럭스(calcium flux) 분석을 수행하였다. 소양감에 대한 분자 기전 연구에서는 KMH-45가 항소양 효과를 나타내며, 항소양 관련 표적인 히스타민 수용체 1 및 TRPA1 이온 채널뿐 아니라 MRGPR 계열의 조절을 동반함이 확인되었다. 또한 KMH-45는 복강(복막) 비만세포의 탈과립(degranulation)을 용량 의존적으로 억제하였고, 긁는 행동(scratching behavior) 시험에서 생체 내 효능을 입증하였다. 임상 연구로의 추가 진행 및 적용을 위해 KMH-45의 개발성(developability)과 GPCR-IPL Score를 이용한 MRGPRX2-리간드 상호작용 패턴의 특징 분석을 다루었다.

1.30 µM에서 PAR1에 비해 40배 이상 높은 선택성을 보였다. PCG는 HaCaT 세포와 사람 유래 피부 섬유아세포 세포 모두에서 PAR2에 의해 유도된 ERK1/2 및 NF-κB의 인산화를 유의하게 억제하였고, HaCaT 세포에서 IL-8 분비를 감소시켰다. 또한 PCG는 30 µM에서 H1R, H4R, TGR5, 5HT2A, 5HT2B 및 MRGPRX2를 포함한 다른 소양증 관련 GPCR들에는 유의한 영향을 미치지 않았다. 특히 PCG는 마우스에서 PAR2-AP에 의해 유도된 긁기 행동을 강하게 차단하였다. 아울러 PCG는 DNFB로 유도된 아토피성 피부염 모델에서 피부 병변을 개선하고, 피부염 중증도 점수를 감소시키며, 긁기 행동을 완화하였다. 이러한 효과는 표피 두께 감소, 혈청 TSLP 수치 감소, 그리고 후근신경절(dorsal root ganglion) 뉴런에서 PAR2 의존적 칼슘 신호전달의 억제와 관련이 있었다. 이러한 결과는 PCG가 선택적 PAR2 길항제이며, 아토피성 피부염의 염증성과 소양증 증상을 모두 효과적으로 완화함을 보여주며, 새로운 치료제 후보로서의 잠재력을 시사한다.

유입과 방출. 신경 손상은 DRG 뉴런에서 ANO1 발현의 상향조절을 유발하며, 이는 ANO1 길항제에 의해 차단된다. 통각과 관련된 역할 때문에 강력하고 특이적인 ANO1 길항제가 개발되어 왔다. ANO1은 또한 소양감 수용체(pruritoceptors)에서 발현되며, Mas-related G protein-coupled receptors(Mrgprs)에 의존적인 가려움의 매개에 관여한다. ANO1의 활성화는 세포 내 염화물 농도가 높은 환경에서 염화물 유출과 탈분극을 유도하여 통증과 가려움을 유발한다. 따라서 ANO1은 통증과 가려움을 치료하기 위한 새로운 약물 개발의 잠재적 표적이 될 수 있다.

소양감(가려움, pruritus)은 피부과에서 흔히 보고되는 증상으로, 환자의 안녕에 부정적인 영향을 미치며 심한 경우 견딜 수 없게 된다. 히스타민은 히스타민 수용체에 결합함으로써 가려움을 유발하고, 많은 경우 항히스타민제는 이 작용을 차단하여 소양감 증상을 완화한다. 그러나 다양한 만성 질환에서 항히스타민제만으로는 충분한 완화가 제공되지 않으므로, 히스타민 기전을 넘어서는 항소양제의 개발이 필요하다. 본 연구에서는 항염증 활성을 갖는 자체 보유 화합물을 선별하여 소양감에서의 치료 가능성을 평가하였다. 특히, MRGPRX2의 단백질-리간드 상호작용 패턴을 선별 목적으로 조사하였고, MRGPRX2 회전자(rotamer) 모델에 대한 분자 시뮬레이션을 통해 KMH-45를 비(非)펩타이드 억제제로 동정한 뒤, 칼슘 플럭스(calcium flux) 분석을 수행하였다. 소양감에 대한 분자 기전 연구에서는 KMH-45가 항소양 효과를 나타내며, 항소양 관련 표적인 히스타민 수용체 1 및 TRPA1 이온 채널뿐 아니라 MRGPR 계열의 조절을 동반함이 확인되었다. 또한 KMH-45는 복강(복막) 비만세포의 탈과립(degranulation)을 용량 의존적으로 억제하였고, 긁는 행동(scratching behavior) 시험에서 생체 내 효능을 입증하였다. 임상 연구로의 추가 진행 및 적용을 위해 KMH-45의 개발성(developability)과 GPCR-IPL Score를 이용한 MRGPRX2-리간드 상호작용 패턴의 특징 분석을 다루었다.