빈크리스틴 유발 말초신경병증(VIPN)의 모델은 미토콘드리아 기능장애가 VIPN 병리에서 핵심적인 역할을 한다는 점을 시사하며, VIPN의 치료를 위한 잠재적 표적이 PDH일 수 있음을 나타낸다.

변이 모델.

빈크리스틴 유발 말초신경병증(VIPN)의 모델은 미토콘드리아 기능장애가 VIPN 병리에서 핵심적인 역할을 한다는 점을 시사하며, VIPN의 치료를 위한 잠재적 표적이 PDH일 수 있음을 나타낸다.

변이 모델.

null 파리는 산화 스트레스에 대해 감소된 반응을 보였으며, 이는 DJ-1 기능장애와 연관된 PD에서 PDH의 유전적 및 약물학적 억제가 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.

약어: 신냅신 I(synapsin I).

미엘린 수초는 축삭을 통해 전기적 충격이 신속하게 전달되기 위해 필수적인 구조이며, 말초 미엘리네이션은 미엘린을 형성하는 말초 교세포인 슈반세포(Schwann cells, SCs)의 잘 프로그램된 출생 후 과정이다. SCs는 축삭 손상 후 왈러 변성(Wallerian degeneration) 및 탈수초성 말초신경병증에서 미엘린 수초를 제거하기 위해 탈수초성 SCs(demyelinating SCs, DSCs)로 이행(transdifferentiation)하며, 두 조건 모두에서 대식세포(macrophages)가 미엘린 분해를 담당한다. 본 연구에서는 DSCs가 미엘린 엑소사이토시스(exocytosis) 능력을 획득하는 기전을 조사하였다. 연속적인 초미세구조 평가를 사용한 결과, DSCs에 의한 대형 미엘린 챔버의 엑소사이토시스에는 자가포식(autophagy) 관련 유전자 7(dependent gene 7)에 의존한 ‘분비성 포식포피어리어(secretory phagophore, SP)’ 및 관형 포식포피어리어(tubular phagophore)의 형성이 필요함을 확인하였다. DSCs는 SP 형성을 위해 미엘린 막을 활용하는 것으로 보였고, 미엘린 배출을 위한 자가포식 수용체로 p62/세크에스트로좀-1(p62, sequestosome-1)을 사용하였다. 또한 DSCs의 미엘린 엑소사이토시스 능력 획득은 정전( canonical) 오토리소좀 플럭스(autolysosomal flux)의 감소와 연관되었으며, p62 분비를 통해 이를 입증하였다. 마지막으로, 이러한 SC 탈수초화 기전은 염증성 탈수초성 말초신경병증에서도 작동하는 것으로 보였다. 본 연구의 결과는 신경 손상에 대한 반응으로 DSCs가 수행하는 자가포식 매개 미엘린 제거(myeilin clearance)라는 새로운 기전을 제시한다.

거대자가포식증/자가포식증(macroautophagy/autophagy)은 리소좀 의존적 자기분해 과정으로, 뉴런에서 잘못 접힌 단백질과 기능장애를 일으킨 소기관의 제거에 있어 핵심적인 기전이다. 말초신경계에서는 자가포식 스트레스가 말초신경병증의 발달과 연관되어 있다. 그러나 말초 뉴런에서 자가포식 기능장애로 인해 자가포식 스트레스가 유도하는 축삭성 신경병증의 분자적 기전은 in vivo에서 아직 명확히 규명되지 않았다. 우리는 두 가지 서로 다른 Cre recombinase 시스템을 사용하여 말초신경절(dorsal root ganglion, DRG) 뉴런 특이적 atg7 (autophagy related 7) 녹아웃(atg7-cKO) 마우스를 통해 출생 후 약 2개월 경에 감각신경병증이 나타남을 확인하였다. 전자현미경 분석에서 신경세포 사멸이 나타나기 전, 좌골신경의 수초화 섬유에서 축삭 변성이 뚜렷하게 관찰되었다. atg7-cKO 마우스의 DRG 내에서 근위부 축삭에 자가포식 스트레스가 존재함을 시사하듯, 비정상적인 소포성 축적물과 무정형 침전물로 채워진 영양실조성(dystrophic) 축삭이 DRG의 수초화 축삭에서 특이적으로 국소화되었다. 전자현미경 소견과 일치하게, 돌연변이 마우스는 축삭절단(axotomy) 없이 수초화 섬유를 구성하는 크기 큰 DRG 뉴런에서 ATF3(activating transcription factor 3)를 포함한 축삭 손상 관련 유전자들이 우선적으로 유도되는 양상을 보였다. Wallerian 변성의 중심 실행자(central executioner)인 SARM1(sterile alpha and HEAT/Armadillo motif containing 1)은 atg7-cKO 마우스의 좌골신경에서 활성화되었고, 우성-음성 Sarm1 형질전환체의 발현을 통해 atg7-cKO 마우스에서의 축삭 변성과 감각신경병증이 예방되었다. 본 연구 결과는 자가포식 손상으로 유발되는 말초 감각신경병증의 발달에서 SARM1 의존적 축삭 변성이 중요함을 보여준다. AAV: 아데노관련 바이러스; ATF3: activating transcription factor 3; ATG7: autophagy related 7; AVIL: advillin; cADPR: cyclic ADP ribose; CALC: calcitonin/calcitonin-related polypeptide; CMT: Charcot-Marie-Tooth disease; cKO: conditional knockout; DEG: differentially expressed gene; DRG: dorsal root ganglion; FE-SEM: field emission scanning electron microscopy; IF: immunofluorescence; NCV: nerve conduction velocity; PVALB: parvalbumin; RAG: regeneration-associated gene; ROS: reactive oxygen species; SARM1: sterile alpha and HEAT/Armadillo motif containing 1; SYN1: synapsin I

[이는 해당 논문의 DOI: 10.1371/journal.pone.0239126를 정정합니다].

여성과, 그리고 이 효과가 세대에 걸쳐 나타남을 시사한다.