서론: T-림프구감소증(T-lymphopenia, TLP)은 암 환자에서 흔히 관찰되는 상태이며, 후속 면역관문억제(immune checkpoint blockade, ICB) 치료의 효능을 저해하는 기존의 화학요법/방사선치료에 의해 악화되는 경우가 많다. 본 연구는 TLP가 ICB 반응성에 미치는 영향을 이해하고, 항종양 면역을 증진하기 위한 잠재적 치료 전략을 탐색하고자 하였다. 방법: TLP의 중증도에 따른 ICB 반응성을 조사하기 위해, 먼저 흉선절제(thymectomy)와 anti-Thy1 유도 말초 T 세포 고갈을 통해 임상에서 관찰되는 경증 및 중증 TLP를 모사하는 TLP 마우스 모델을 구축하였다. T 세포 보충 마우스와 T-림프구감소증 마우스에 촉지 가능한 또는 진행성 종양을 접종하여, TLP의 중증도에 따라 anti-PD-1 치료의 항종양 효능을 평가하였다. 또한 확립된 마우스 모델을 이용하여 유세포분석(flow cytometry)으로 일치된 혈액, 종양배액 림프절(tumor-draining lymph nodes, TDLNs), 종양 시료를 분석함으로써 T-림프구감소증 조건에서 ICB 반응성이 손상되는 기전을 규명하고자 하였다. 마지막으로, T-림프구감소증 조건에서 anti-PD-1과 재조합 IL-7 사이토카인 치료(recombinant IL-7, rhIL-7-hyFc)의 병합 효과를 평가하기 위해, 진행성 종양을 가진 T-림프구감소증 마우스에 anti-PD-1, rhIL-7-hyFc 또는 둘 다를 투여한 후 종양 성장과 생존율을 분석하였다. 결과: 종양 내 CD8 T 세포 증식이 증가하였고, 줄기세포 유사 전구세포(stem-like progenitor cells) 집단이 증가하였다. rhIL-7-hyFc와 anti-PD-1 치료의 병합은 유의한 종양 퇴축을 유도하고 마우스 생존을 개선하였다. 논의: 본 연구의 결과는 TLP 조건에서 ICB 효능을 향상시키기 위해 CD8 T 세포 환경을 재형성하는 데 있어 IL-7의 핵심적 역할을 강조하며, 순차적 치료 접근을 제안한다. 즉, 종양 부담을 감소시키고 면역원성을 증진하기 위한 기존의 치료를 시행한 다음, CD8 T 세포를 회복하고 재활성화하기 위한 IL-7 치료를 적용하고, 이를 통해 효과적인 ICB 치료로 이어지게 하는 전략이다.

이중특이성 T 세포 결합체(bispecific T cell engagers, TCEs)는 혈액 종양에서 유망한 임상 효능을 보였으나, 고형 종양에서의 적용은 여전히 도전적이다. 본 연구에서 우리는 Fc-융합 IL-7(rhIL-7-hyFc)이 종양 내(intratumoral) CD8 T 세포의 구성을 변화시켜 TCE 면역치료의 효능을 향상시킨다는 점을 보여준다. rhIL-7-hyFc는 다양한 고형 종양에서 CD8 종양침윤림프구(tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)를 극적으로 증가시키지만, 이들 세포의 대부분은 PD-1 음성 종양 비반응성(tumor non-responsive) 방관자(bystander) T 세포이다. 그러나 이들은 소진(exhausted)되지 않은 상태이며, 높은 T 세포 수용체(T cell receptor, TCR) 재자극(recall) 능력을 지닌 중심기억(central memory) 표현형 CD8 T 세포로서, 종양 항원 특이적 TCE에 의해 유발되어 종양살상(tumoricidal) 활성을 획득할 수 있다. 단일세포 전사체 분석(single-cell transcriptome analysis) 결과, rhIL-7-hyFc에 의해 유도된 방관자 CD8 TIL은 TCE 재지향(redirection)을 통해 순환(cycling)하는 전이(transitional) T 세포로 전환되며, 기억 관련 표지자는 감소하고 세포독성 분자(cytotoxic molecules)는 증가함이 관찰되었다. 특히 TCE 치료는 종양 반응성(tumor-reactive) CD8 TIL에 큰 영향을 미치지 않았다. 이러한 결과는 rhIL-7-hyFc 투여가 고형 종양에서 TCE에 민감한 방관자 CD8 TIL을 증가시킴으로써 TCE 면역치료의 항종양 효능을 증진시킨다는 점을 시사한다.