지방조직은 에너지 저장고이자 내분비 기관의 역할을 수행하지만, 이들 기능을 조율하는 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서 우리는 전사적 공동조절자인 YAP와 TAZ가 지방량을 렙틴 수치로부터 분리시키고, 대사 항상성을 유지하기 위해 지방세포의 가소성(adipocyte plasticity)을 조절한다는 사실을 보여준다. 상위 조절자 Lats1 및 Lats2의 삭제를 통해 지방세포에서 YAP/TAZ 신호전달을 활성화하면, 성숙 지방세포를 탈지질화된 전구세포 유사 세포로 전환함으로써 지방량이 현저히 감소하지만, 순환 렙틴 수치가 역설적으로 증가하기 때문에 지방이영양증(지질이영양증) 관련 대사 이상을 유발하지는 않는다. 기전적으로, 우리는 YAP/TAZ-TEAD 신호전달이 렙틴 유전자의 상류 강화자(upstream enhancer) 부위에 직접 결합함으로써 렙틴 발현을 상향조절함을 입증한다. 또한 YAP/TAZ 활성은 금식과 재섭취 동안의 렙틴 조절과 연관되어 있으며, 렙틴 조절에 기능적으로 필수적임을 보여준다. 이러한 결과는 지방세포 Hippo-YAP/TAZ 신호전달이 지방세포의 가소성과 렙틴 유전자 전사를 조절함으로써, 지방조직의 지질 저장 능력과 전신 에너지 균형을 조율하는 접점(nexus)을 형성한다는 점을 시사한다.

전신의 포도당 및 에너지 항상성은 기관 간 통신 네트워크에 의해 유지되며, 시상하부는 이 과정에서 핵심적인 역할을 한다. 당뇨병 및 비만과 같은 대사질환에 대한 치료 표적으로서 시상하부를 규명하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 최근 연구에 따르면 FGF1을 단 한 번 뇌실내(intracerebroventricular, icv)로 주사하면 당뇨 설치류 모델에서 지속적인 포도당 관해가 유도된다(Scarlett et al.). 그러나 대사 상태가 내인성 뇌 FGF1 발현에 어떻게 영향을 미치는지, 또한 뇌 FGF1이 에너지 항상성에서 어떤 역할을 하는지에 대한 연구는 제한적이다. 2012년에 발표된 한 연구(Jonker et al.)에서는 고지방식이(HFD)를 섭취한 FGF1 결핍 마우스에서 중증의 인슐린 저항성과 지방조직 리모델링의 결함이 관찰되었다. 다만, FGF1의 결핍이 인슐린 저항성을 매개하는 어떤 조직/장기인지가 명확하지 않다는 한계가 있다. 본 연구에서는 중추신경계에서의 FGF1 제거(CNS-deletion, BKO)가 복내중심 시상하부(ventromedial hypothalamus, VMH) 및 궁상핵(arcuate nucleus, ARC)에서 포도당 감지의 손상과 ERK/STAT3 신호전달의 감소를 보임을 확인하였다. 이러한 렙틴 민감성 감소는 포도당 내성 장애 이후 근육의 포도당 섭취 감소로 이어진다. 우리는 공복-섭식 또는 기타 식후 자극 등 여러 대사 상태에서 시상하부의 FGF1 발현을 평가하여, 내인성 FGF1 활성을 매개하는 시상하부의 어떤 영역인지 규명하고자 하였다. 흥미롭게도, 다른 뇌 영역이 아닌 VMH에서의 FGF1 발현은 섭식 또는 포도당 투여 시 증가하며, 이러한 FGF1 유도는 렙틴이나 인슐린이 필요하지 않았다. 성체 VMH에서의 급성 FGF1 제거는 포도당 내성과 함께 렙틴 민감성 감소 및 갈색지방(brown fat) 기능 장애로 인한 체중 증가를 초래하였고, 이로 인해 에너지 소비가 감소하였다. 이러한 결과와 일치하게, VMH 뉴런에서의 생식계(배아계) 유래 FGF1 절제는 지방축적 증가를 나타내었다. 우리는 내인성 뇌 FGF1이 VMH의 렙틴 민감성을 조절함으로써 포도당 및 에너지 항상성을 조절한다고 제안한다. 공시 H. Shin: 해당 없음. J. Suh: 해당 없음.