암세포는 치명적인 DNA 손상을 유발하지 않으면서도 유전체 불안정성을 지속하기 위해 복제 스트레스를 정밀하게 조절하지만, 이러한 섬세한 균형을 가능하게 하는 조절인자는 대체로 알려져 있지 않다. 본 연구에서 우리는 N-methyl-D-aspartate receptor synaptonuclear signaling(N-methyl-D-aspartate receptor 시냅토핵 신호전달)과 neuronal migration factor (NSMF)를 결장직장암(colorectal cancer, CRC)에서 복제 스트레스를 조절하는 새롭고도 핵심적인 조절인자로 규명하였다. NSMF의 발현은 CRC 조직에서 유의하게 증가하며, 증가된 복제 스트레스와 밀접하게 상관된다. ApcMin/+ 마우스 모델에서 Nsmf 결실은 종양 조직에서 복제 의존적인 DNA 손상을 선택적으로 유도하여 종양 성장을 억제하고 생존기간을 연장하였으며, 정상 조직에는 손상을 주지 않았다. 기전적으로 NSMF의 결핍은 스트레스 조건에서 복제 포크의 진행을 손상시켜 DNA 손상 축적, 성장 정지, 그리고 노화를 초래한다. 반대로 NSMF 과발현은 종양유전자에 의해 유도된 복제 스트레스에 대한 저항성을 제공하여 암세포가 노화를 회피하고 증식을 지속하도록 한다. 이러한 결과는 NSMF를 치명적인 복제 스트레스에 대한 필수적 안전장치로 자리매김하며, CRC 치료를 위한 유망한 치료 표적 가능성을 시사한다.

세포외 소포(Extracellular vesicles, EVs)에는 엑소좀(exosomes)을 포함하며, 다양한 생물활성 물질을 운반할 수 있다는 점에서 세포 간 의사소통을 매개하는 강력한 매개체로서 점차 더 많이 인식되고 있다. 이들은 광범위한 생리적 및 병리적 과정에서 필수적인 역할을 담당하며, 새롭게 부상하는 질병 바이오마커, 치료제, 그리고 약물 전달을 위한 운반체로서 상당한 잠재력을 지닌다. 엑소좀은 그 내부에 특정 군의 막 단백질, 지질, 핵산, 세포질 단백질 및 기타 신호 분자들을 포함한다. 이러한 적재물(cargo) 분자들은 수용자 세포에 도달했을 때의 표적 특이성과 기능적 역할을 결정한다. 다양한 생물학적 과정에서 엑소좀의 중요성에 대한 이해가 점차 축적되고 있음에도 불구하고, 엑소좀 내 적재물을 선택적으로 선별(sorting)하고 포장(packaging)하는 분자적 기전은 아직 완전히 규명되지 않았다. 본 총설에서는 여러 분자들이 엑소좀으로 선별되는 과정을 조절하는 분자적 기전, 그로 인해 나타나는 생물학적 기능, 그리고 잠재적 임상 적용에 관한 현재의 통찰을 요약하되, 특히 암 및 기타 질환에서의 관련성에 중점을 둔다. 엑소좀 적재물의 선별 과정과 관련 기전에 대한 포괄적인 이해는 엑소좀이 수행하는 생리적 및 병리적 역할을 규명하고, 치료 표적을 파악하며, 엑소좀 기반 치료제의 임상 개발을 진전시키는 데 필수적이다.

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암세포는 치명적인 DNA 손상을 유발하지 않으면서도 유전체 불안정성을 지속하기 위해 복제 스트레스를 정밀하게 조절하지만, 이러한 섬세한 균형을 가능하게 하는 조절인자는 대체로 알려져 있지 않다. 본 연구에서 우리는 N-methyl-D-aspartate receptor synaptonuclear signaling(N-methyl-D-aspartate receptor 시냅토핵 신호전달)과 neuronal migration factor (NSMF)를 결장직장암(colorectal cancer, CRC)에서 복제 스트레스를 조절하는 새롭고도 핵심적인 조절인자로 규명하였다. NSMF의 발현은 CRC 조직에서 유의하게 증가하며, 증가된 복제 스트레스와 밀접하게 상관된다. ApcMin/+ 마우스 모델에서 Nsmf 결실은 종양 조직에서 복제 의존적인 DNA 손상을 선택적으로 유도하여 종양 성장을 억제하고 생존기간을 연장하였으며, 정상 조직에는 손상을 주지 않았다. 기전적으로 NSMF의 결핍은 스트레스 조건에서 복제 포크의 진행을 손상시켜 DNA 손상 축적, 성장 정지, 그리고 노화를 초래한다. 반대로 NSMF 과발현은 종양유전자에 의해 유도된 복제 스트레스에 대한 저항성을 제공하여 암세포가 노화를 회피하고 증식을 지속하도록 한다. 이러한 결과는 NSMF를 치명적인 복제 스트레스에 대한 필수적 안전장치로 자리매김하며, CRC 치료를 위한 유망한 치료 표적 가능성을 시사한다.

세포외 소포(Extracellular vesicles, EVs)에는 엑소좀(exosomes)을 포함하며, 다양한 생물활성 물질을 운반할 수 있다는 점에서 세포 간 의사소통을 매개하는 강력한 매개체로서 점차 더 많이 인식되고 있다. 이들은 광범위한 생리적 및 병리적 과정에서 필수적인 역할을 담당하며, 새롭게 부상하는 질병 바이오마커, 치료제, 그리고 약물 전달을 위한 운반체로서 상당한 잠재력을 지닌다. 엑소좀은 그 내부에 특정 군의 막 단백질, 지질, 핵산, 세포질 단백질 및 기타 신호 분자들을 포함한다. 이러한 적재물(cargo) 분자들은 수용자 세포에 도달했을 때의 표적 특이성과 기능적 역할을 결정한다. 다양한 생물학적 과정에서 엑소좀의 중요성에 대한 이해가 점차 축적되고 있음에도 불구하고, 엑소좀 내 적재물을 선택적으로 선별(sorting)하고 포장(packaging)하는 분자적 기전은 아직 완전히 규명되지 않았다. 본 총설에서는 여러 분자들이 엑소좀으로 선별되는 과정을 조절하는 분자적 기전, 그로 인해 나타나는 생물학적 기능, 그리고 잠재적 임상 적용에 관한 현재의 통찰을 요약하되, 특히 암 및 기타 질환에서의 관련성에 중점을 둔다. 엑소좀 적재물의 선별 과정과 관련 기전에 대한 포괄적인 이해는 엑소좀이 수행하는 생리적 및 병리적 역할을 규명하고, 치료 표적을 파악하며, 엑소좀 기반 치료제의 임상 개발을 진전시키는 데 필수적이다.

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미토콘드리아는 생체 에너지(바이오에너지), 생합성 및 신호전달 기능과 같은 핵심 생물학적 과정의 중심 허브 역할을 하는 세포소기관이다. 미토콘드리아는 악성 종양의 형성부터 전이 및 항암화학요법에 대한 내성에 이르기까지 모든 종양유발(oncogenic) 과정에 관여하는 것으로 알려져 있다. 가혹한 종양 미세환경은 영양 결핍, 저산소, 산화 스트레스와 같은 세포독성 스트레스 요인에 암세포를 지속적으로 노출시킨다. 이러한 스트레스 요인에 대한 과도하거나 장기간의 노출은 비가역적인 미토콘드리아 손상을 초래하여 세포 사멸로 이어질 수 있다. 미토콘드리아 기능을 교란하는 적대적 미세환경에서 생존하기 위해, 암세포는 미토콘드리아 단백질과 게놈의 무결성을 유지하기 위한 스트레스 반응을 활성화한다. 미토콘드리아 기능과 밀접하게 연관된 이 적응 기전은 종양의 파급(dissemination) 과정에서 마주하는 가혹한 환경 조건에서의 신속한 조절과 생존을 가능하게 하여, 결과적으로 암 진행을 촉진한다. 본 종설에서는 미토콘드리아 스트레스 반응이 전형적인 악성 특성의 획득에 어떻게 기여하는지를 기술하고, 항암 치료 전략으로서 미토콘드리아 스트레스 반응을 표적화할 잠재력을 강조한다.

종양 미세환경(TME)은 악성 세포뿐 아니라 다양한 기질성 및 면역 세포 집단으로 구성된 복잡한 생태계이며, 이들이 함께 종양의 행동을 형성한다. 대사는 TME의 중심 조절자로서, 영양소와 신호전달 경로의 변화를 통해 세포 간 의사소통을 조율함으로써 암세포의 대사적 가소성과 면역 세포 집단의 기능적 균형에 영향을 주고, 궁극적으로 종양 진행과 항종양 면역을 결정한다. 종양-내재적 대사 프로그램은 광범위하게 규명되어 왔으나, 최근의 증거들은 기질 대사가 TME 내에서 면역 반응을 조형하는 지배적 힘임을 강조한다. 비악성 기질 구성 요소 중에서도 암관련 섬유아세포와 암관련 지방세포는 대사적으로 활성화된 허브로 부상하였으며, 젖산, 지방산, 아미노산과 같은 핵심 대사산물을 방출하고 재분배하여 종양 세포와 면역 세포 모두의 활성을 조절한다. 본 연구에서는 기질-면역 대사 상호교류에 대한 이해의 최근 진전을 통합하고, 영양소 경쟁, 미토콘드리아 리모델링, 산화환원 불균형 및 면역대사적 재배선과 같은 다양한 대사 기전이 복합적으로 면역억제적 TME를 강화하고 치료 저항성을 유도하는 방식을 설명한다. 또한 본 연구는 이러한 대사 네트워크를 선택적으로 재프로그래밍하기 위한 새롭게 부상하는 전략을 잠재적 치료 접근으로 제시한다. 이러한 다층적 상호작용을 해독하는 일은 TME를 재프로그래밍하고 면역 역량을 회복하며, 대사 표적 중재를 통해 현재의 면역치료 효능을 향상시키기 위한 개념적·기전적 기반을 마련할 것이다.

도파민 뉴런은 자발적 운동, 보상 학습 및 동기에 필수적이며, 이들의 기능 이상은 다양한 심리학적 및 신경퇴행성 질환과 밀접하게 연관되어 있다. 따라서 도파민 뉴런을 기능적으로 조절하는 상세한 신호 전달 기전을 이해하는 것은 도파민 관련 장애에 대한 더 나은 치료 전략을 개발하는 데 중요하다. 포스포리페이스 Cγ1(Phospholipase Cγ1, PLCγ1)은 뇌에서 다양한 신경 기능을 조절하는 세포 내 신호 전달의 핵심 효소이다. PLCγ1이 도파민성 뉴런의 발달에 관여한다는 점이 제안되었으나, PLCγ1의 생리학적 기능은 아직 규명되지 않았다. 본 연구에서는 생체 내에서 도파민성 기능을 조절하는 세포 내 신호 전달의 핵심 효과 효소 중 하나인 PLCγ1의 생리학적 역할을 조사하였다. 그 결과, 세포 유형 특이적으로 PLCγ1을 결실하더라도 중뇌 도파민 뉴런의 발달과 세포 형태에는 부정적인 영향을 주지 않으면서, 선조체(striatum)에서 도파민성 축삭 말단으로부터의 도파민 분비를 촉진하는 것으로 나타났다. 도파민 분비의 증가는 도파민성 축삭 말단에서 소포성 모노아민 수송체 2(vesicular monoamine transporter 2, VMAT2)의 공위치(colocalization) 증가와 동반되었다. 특히, 도파민 뉴런 특이적 PLCγ1 녹아웃(knockout) 또한 시냅신 III(synapsin III)의 발현 및 공위치 증가를 유발하였으며, 이는 시냅스 소포(synaptic vesicles)의 수송을 조절한다. 더 나아가, 도파민 뉴런에서 VMAT2 및 synapsin III를 각각 억제(knockdown)하면 도파민 분비가 유의하게 감소하였는데, 이러한 감소는 PLCγ1 cKO 마우스에서 상대적으로 덜 심각하였다. 본 연구 결과는 도파민 뉴런에서의 PLCγ1이 VMAT2 및 synapsin III를 포함한 시냅스 기계(synaptic machinery)와 직접 또는 간접적으로 상호작용함으로써 축삭 말단에서의 도파민 분비를 결정적으로 조절할 수 있음을 시사한다.

MFF를 표적화하는 전임상 활성

그림이 내장된 완전한 보충 자료