B형간염 바이러스(HBV) 유전자형 C는 바이러스 폴리메라아제에서 두 가지 뚜렷한 다형성 rt269I와 rt269L을 나타낸다. 최근 우리는 rt269I 다형성을 갖는 아형 C2의 만성 환자와 rt269L 다형성을 갖는 아형 C2의 만성 환자 사이에 뚜렷한 바이러스학적 및 임상적 양상이 있으며, 후자가 간질환 중증도와 더 밀접하게 관련된다는 점을 보고하였다. 본 연구는 HBV 아형 C1 내에서 이 두 유형 사이의 전코어(precore) (T1858C/G1896A) 및 기저 코어 프로모터(BCP) (A1762T/G1764A) 변이에 대한 계통발생학적 및 지리적 분포와 변이 빈도를 규명하고자 하였다. GenBank에서 입수한 HBV/C1 전장(全長) 염기서열 408개를 분석한 결과, 아형 C1에서 rt269L과 rt269I 사이에 뚜렷한 계통발생학적 분리가 관찰되었다. 지리적으로는 아형 C1에서 rt269I 균주가 남서아시아(예: 태국 및 방글라데시)에서 우점하는 반면, rt269L 균주는 동아시아 및 동남아시아(예: 베트남, 중국, 홍콩)에서 더 흔하였다. 특히, 아형 C2에서 rt269L과 비교했을 때 rt269I는 C1858 및 BCP 변이의 빈도는 더 높았으나 G1896A 변이의 빈도는 더 낮게 나타났다. 이러한 결과는 아형 C1의 rt269L 및 rt269I 유형이 계통지리학적(phylogeographic) 특성과 변이 특성에서 유의미하게 서로 다르며, 이는 임상적 예후와 진화 궤적에 영향을 미친다는 점을 시사한다.

여러 세포 유형, 특히 면역세포에 대한 강력한 영향을 지니는 다기능성 사이토카인 IL-1은 면역반응에서 핵심적인 역할을 한다. IL-1의 전염증성 성격은 전사 및 번역 조절, 전구체 처리뿐 아니라 수용체 보조 단백질, 유도성(또는 ‘미끼’) 수용체, 수용체 길항제의 관여를 포함하는 다수 수준에서의 IL-1 매개 신호전달에 대한 엄격한 제어를 요구한다. T세포 면역에서 IL-1 신호전달은 면역반응의 프라이밍 단계와 효과기 단계 모두에서 중요하다. IL-1 신호전달의 정교한 조절은 두 가지 구별되는 수용체 유형에 달려 있으며, 기능성 IL-1 수용체(IL-1R) 1과 유도성(‘미끼’) IL-1R2가 있으며, 여기에 IL-1R 보조 단백질(IL-1R3) 및 IL-1R 길항제와 같은 부가 분자들이 동반된다. IL-1β에 의한 IL-1R1 신호전달은 세포외 세균 또는 진균에 대한 방어에 필수적인 Th17 세포의 분화, 증식, 생존에 중요하지만, 자가면역 질환의 병인에 관여하는 것으로도 보고되어 있다. 최근의 연구들은 특히 Treg 내에서 IL-1 의존성 반응을 조절하는 능력과 관련하여 IL-1R2 발현의 생리학적 중요성을 강조한다. IL-1R 신호전달의 정밀한 조절은 적절한 면역반응을 조율하는 데 필수적이며, 조절되지 않은 IL-1 신호전달은 Th17 매개 자가면역을 포함한 염증성 질환과 연관되어 있는 것으로 제시되어 있다. 본 리뷰는 IL-1R 신호전달 복합체와 면역 조절에서의 핵심적 역할을 포괄적으로 탐색한다. 또한 IL-1R1 및 IL-1R2의 발현을 지배하는 기전을 규명하는 최근의 발전들을 조명함으로써, 이들이 IL-1 신호전달의 미세조정에 기여하는 점을 강조한다. 마지막으로 본 리뷰는 IL-1R 신호전달을 표적하는 치료 전략에 대해 간략히 다루며, 잠재적인 임상적 응용 가능성도 제시한다.

B형간염바이러스(Hepatitis B Virus, HBV) 유전자형은 지리적, 윤리적 또는 임상적 특성을 반영하며 현재 A–J의 10개 유전자형으로 구분된다. 이들 중 유전자형 C는 주로 아시아에 분포하고 가장 큰 집단을 이루며 7개 이상의 아형(C1–C7)으로 구성된다. 아형 C2는 계통발생학적으로 서로 구별되는 3개 계통군(clade)인 C2(1), C2(2), C2(3)로 나뉘며, 중국, 일본 및 대한민국을 포함한 3개 동아시아 국가에서 유전자형 C 감염의 대부분을 담당한다. 이들 국가는 HBV의 주요 풍토지역이다. 그러나 임상적 또는 역학적 측면에서 아형 C2의 중요성에도 불구하고, 그 전 세계적 분포와 분자적 특성은 대체로 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 공개 데이터베이스에서 검색한 HBV 유전자형 C의 전장(full genome) 1,315개 염기서열을 이용하여, 아형 C2 내 3개 계통군 간의 전 세계 유병률 및 분자적 특성을 분석하였다. 우리의 자료는 유전자형 C에 감염된 한국 환자에서 유래한 거의 모든 HBV 균주가 아형 C2 내 계통군 C2(3)에 속함[96.3%]을 보여준 반면, 중국 또는 일본 환자에서 유래한 HBV 균주는 유전자형 C 내에서 다양한 아형 또는 계통군에 속함을 확인하였다. 이는 한국 인구에서 특정 HBV 유형인 C2(3)의 단일계통적 확장(clonal expansion)을 시사한다. 전장 염기서열 분석 결과, 각 계통군 C2(1), C2(2), C2(3)에 특이적인 총 21개의 시그니처(signature) 염기서열이 확인되었다. 특히, HBsAg의 sV184A 및 X 영역의 xT36P인 4개의 비동의(substitution) 아미노산을 포함하는 C2(3) 시그니처 염기서열의 두 유형은 각각 78.9% 및 82.9%의 HBV C2(3) 균주에서 검출되었다. 또한, HBV 균주 C2(3)은 C2(1) 및 C2(2)와 비교하여, rtM204I 및 rtL180M을 포함한 뉴클레오타이드/뉴클레오사이드 유사체(NA) 내성 관련 역전사효소(reverse transcriptase) 변이의 빈도가 더 높았으며, 이는 NA 치료 실패가 있는 대상에서 C2(3) 감염 가능성이 증가했음을 시사한다. 결론적으로, 본 연구는 만성 HBV 감염 환자인 한국 환자에서 HBV 아형 C2(3)가 극도로 흔하며, 유전자형 C 내 다양한 아형 또는 계통군이 공존하는 동아시아의 다른 두 국가인 중국과 일본과는 구별되는 양상을 보여준다고 밝혔다. 이러한 역학적 특성은 C2(3) 감염만이 우점하는 한국에서 만성 HBV 환자의 서로 다른 바이러스학적 및 임상적 특성에 영향을 미칠 수 있다.

B형간염 바이러스(HBV) 유전자형 C는 바이러스 폴리메라아제에서 두 가지 뚜렷한 다형성 rt269I와 rt269L을 나타낸다. 최근 우리는 rt269I 다형성을 갖는 아형 C2의 만성 환자와 rt269L 다형성을 갖는 아형 C2의 만성 환자 사이에 뚜렷한 바이러스학적 및 임상적 양상이 있으며, 후자가 간질환 중증도와 더 밀접하게 관련된다는 점을 보고하였다. 본 연구는 HBV 아형 C1 내에서 이 두 유형 사이의 전코어(precore) (T1858C/G1896A) 및 기저 코어 프로모터(BCP) (A1762T/G1764A) 변이에 대한 계통발생학적 및 지리적 분포와 변이 빈도를 규명하고자 하였다. GenBank에서 입수한 HBV/C1 전장(全長) 염기서열 408개를 분석한 결과, 아형 C1에서 rt269L과 rt269I 사이에 뚜렷한 계통발생학적 분리가 관찰되었다. 지리적으로는 아형 C1에서 rt269I 균주가 남서아시아(예: 태국 및 방글라데시)에서 우점하는 반면, rt269L 균주는 동아시아 및 동남아시아(예: 베트남, 중국, 홍콩)에서 더 흔하였다. 특히, 아형 C2에서 rt269L과 비교했을 때 rt269I는 C1858 및 BCP 변이의 빈도는 더 높았으나 G1896A 변이의 빈도는 더 낮게 나타났다. 이러한 결과는 아형 C1의 rt269L 및 rt269I 유형이 계통지리학적(phylogeographic) 특성과 변이 특성에서 유의미하게 서로 다르며, 이는 임상적 예후와 진화 궤적에 영향을 미친다는 점을 시사한다.

여러 세포 유형, 특히 면역세포에 대한 강력한 영향을 지니는 다기능성 사이토카인 IL-1은 면역반응에서 핵심적인 역할을 한다. IL-1의 전염증성 성격은 전사 및 번역 조절, 전구체 처리뿐 아니라 수용체 보조 단백질, 유도성(또는 ‘미끼’) 수용체, 수용체 길항제의 관여를 포함하는 다수 수준에서의 IL-1 매개 신호전달에 대한 엄격한 제어를 요구한다. T세포 면역에서 IL-1 신호전달은 면역반응의 프라이밍 단계와 효과기 단계 모두에서 중요하다. IL-1 신호전달의 정교한 조절은 두 가지 구별되는 수용체 유형에 달려 있으며, 기능성 IL-1 수용체(IL-1R) 1과 유도성(‘미끼’) IL-1R2가 있으며, 여기에 IL-1R 보조 단백질(IL-1R3) 및 IL-1R 길항제와 같은 부가 분자들이 동반된다. IL-1β에 의한 IL-1R1 신호전달은 세포외 세균 또는 진균에 대한 방어에 필수적인 Th17 세포의 분화, 증식, 생존에 중요하지만, 자가면역 질환의 병인에 관여하는 것으로도 보고되어 있다. 최근의 연구들은 특히 Treg 내에서 IL-1 의존성 반응을 조절하는 능력과 관련하여 IL-1R2 발현의 생리학적 중요성을 강조한다. IL-1R 신호전달의 정밀한 조절은 적절한 면역반응을 조율하는 데 필수적이며, 조절되지 않은 IL-1 신호전달은 Th17 매개 자가면역을 포함한 염증성 질환과 연관되어 있는 것으로 제시되어 있다. 본 리뷰는 IL-1R 신호전달 복합체와 면역 조절에서의 핵심적 역할을 포괄적으로 탐색한다. 또한 IL-1R1 및 IL-1R2의 발현을 지배하는 기전을 규명하는 최근의 발전들을 조명함으로써, 이들이 IL-1 신호전달의 미세조정에 기여하는 점을 강조한다. 마지막으로 본 리뷰는 IL-1R 신호전달을 표적하는 치료 전략에 대해 간략히 다루며, 잠재적인 임상적 응용 가능성도 제시한다.

B형간염바이러스(Hepatitis B Virus, HBV) 유전자형은 지리적, 윤리적 또는 임상적 특성을 반영하며 현재 A–J의 10개 유전자형으로 구분된다. 이들 중 유전자형 C는 주로 아시아에 분포하고 가장 큰 집단을 이루며 7개 이상의 아형(C1–C7)으로 구성된다. 아형 C2는 계통발생학적으로 서로 구별되는 3개 계통군(clade)인 C2(1), C2(2), C2(3)로 나뉘며, 중국, 일본 및 대한민국을 포함한 3개 동아시아 국가에서 유전자형 C 감염의 대부분을 담당한다. 이들 국가는 HBV의 주요 풍토지역이다. 그러나 임상적 또는 역학적 측면에서 아형 C2의 중요성에도 불구하고, 그 전 세계적 분포와 분자적 특성은 대체로 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 공개 데이터베이스에서 검색한 HBV 유전자형 C의 전장(full genome) 1,315개 염기서열을 이용하여, 아형 C2 내 3개 계통군 간의 전 세계 유병률 및 분자적 특성을 분석하였다. 우리의 자료는 유전자형 C에 감염된 한국 환자에서 유래한 거의 모든 HBV 균주가 아형 C2 내 계통군 C2(3)에 속함[96.3%]을 보여준 반면, 중국 또는 일본 환자에서 유래한 HBV 균주는 유전자형 C 내에서 다양한 아형 또는 계통군에 속함을 확인하였다. 이는 한국 인구에서 특정 HBV 유형인 C2(3)의 단일계통적 확장(clonal expansion)을 시사한다. 전장 염기서열 분석 결과, 각 계통군 C2(1), C2(2), C2(3)에 특이적인 총 21개의 시그니처(signature) 염기서열이 확인되었다. 특히, HBsAg의 sV184A 및 X 영역의 xT36P인 4개의 비동의(substitution) 아미노산을 포함하는 C2(3) 시그니처 염기서열의 두 유형은 각각 78.9% 및 82.9%의 HBV C2(3) 균주에서 검출되었다. 또한, HBV 균주 C2(3)은 C2(1) 및 C2(2)와 비교하여, rtM204I 및 rtL180M을 포함한 뉴클레오타이드/뉴클레오사이드 유사체(NA) 내성 관련 역전사효소(reverse transcriptase) 변이의 빈도가 더 높았으며, 이는 NA 치료 실패가 있는 대상에서 C2(3) 감염 가능성이 증가했음을 시사한다. 결론적으로, 본 연구는 만성 HBV 감염 환자인 한국 환자에서 HBV 아형 C2(3)가 극도로 흔하며, 유전자형 C 내 다양한 아형 또는 계통군이 공존하는 동아시아의 다른 두 국가인 중국과 일본과는 구별되는 양상을 보여준다고 밝혔다. 이러한 역학적 특성은 C2(3) 감염만이 우점하는 한국에서 만성 HBV 환자의 서로 다른 바이러스학적 및 임상적 특성에 영향을 미칠 수 있다.

T 세포는 독특한 면역학적 특징을 정의하며, IL-1RII 발현을 뒷받침하는 새로운 분자 기전이 존재한다. 이러한 발견은 Th17 반응에 대한 IL-1RII의 조절 효과에 대한 이해를 제공한다.

훈련된 면역(trained immunity)은 선천면역 세포의 장기적인 기능적 재프로그래밍으로, 이차 자극에 대한 반응이 변화하는 결과를 초래한다. 인독실 황산(indoxyl sulfate, IS)은 만성콩팥병(chronic kidney disease, CKD) 관련 염증과 연관된 강력한 자극임에도 불구하고, 훈련된 면역에 미치는 영향은 탐구되지 않았다. 본 연구에서는 IS가 후성유전학적 및 대사 재프로그래밍을 통해 단핵구에서 훈련된 면역을 유도하며, 그 결과 사이토카인 생성이 증강됨을 입증하였다. 기전적으로, 아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor, AhR)는 아라키돈산(arachidonic acid, AA) 대사 관련 유전자, 예컨대 아라키돈산 5-리폭시게나아제(arachidonate 5-lipoxygenase, ALOX5)와 ALOX5 활성화 단백질(ALOX5 activating protein, ALOX5AP)의 발현을 증강함으로써 IS-훈련된 면역에 기여한다. IS 훈련 동안 AhR의 억제는 IS-훈련된 면역의 유도를 억제한다. 말기 신질환(end-stage renal disease, ESRD) 환자 유래 단핵구는 ALOX5 발현이 증가되어 있으며, 6일간 훈련 후에는 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)에 대해 TNF-α 및 IL-6 생성이 증가하는 양상을 보인다. 또한 ESRD 환자의 요독성(uremic) 혈청으로 훈련시킨 건강한 대조군 유래 단핵구에서도 TNF-α 및 IL-6 생성이 증가한다. 일관되게, IS-훈련 마우스 및 그들의 비장(splenic) 골수계 세포는 대조 마우스에 비해 생체 내 및 체외 LPS 자극 이후 TNF-α 생성이 증가하였다. 이러한 결과는 CKD 환자에서 염증성 면역 반응이 진행되는 동안 중요한 훈련된 면역 유도에서 IS의 역할에 대한 통찰을 제공한다.

훈련된 면역(trained immunity)은 선천면역 세포의 장기적인 기능적 재프로그래밍으로, 이차적 자극에 대한 반응이 변화하는 결과를 초래한다. 인독실 황산(IS)은 만성 신장 질환(CKD)과 관련된 염증에 연관된 강력한 자극이지만, 훈련된 면역에 대한 그 영향은 탐색되지 않았다. 본 연구에서 우리는 IS가 후성유전학적 및 대사적 재프로그래밍을 통해 단핵구에서 훈련된 면역을 유도하며, 그 결과 사이토카인 생성이 증강됨을 입증한다. 기전적으로, 아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor, AhR)는 아라키돈산(AA) 대사와 관련된 유전자들인 아라키돈산 5-리폭시게나아제(아rachidonate 5-lipoxygenase, ALOX5) 및 ALOX5 활성화 단백질(ALOX5 activating protein, ALOX5AP)의 발현을 증강함으로써 IS-훈련된 면역에 기여한다. IS 훈련 동안 AhR을 억제하면 IS-훈련된 면역의 유도가 억제된다. 말기 신질환(ESRD) 환자 유래 단핵구는 ALOX5 발현이 증가되어 있으며, 6일간의 훈련 후 리포다당질(LPS)에 대해 증가된 TNF-α 및 IL-6 생성 양상을 보인다. 또한 ESRD 환자의 요독성 혈청(uremic sera)으로 훈련시킨 건강 대조군 유래 단핵구는 TNF-α 및 IL-6 생성을 증가시킨다. 일관되게, IS-훈련된 마우스 및 이들의 비장(splenic) 골수계(myeloid) 세포는 대조군 마우스에 비해 생체 내 및 체외 LPS 자극 후 TNF-α 생성이 증가해 있었다. 이러한 결과는 CKD 환자에서 염증성 면역 반응 동안 중요하게 작용하는 훈련된 면역 유도에서 IS의 역할에 대한 통찰을 제공한다.

훈련된 면역(trained immunity)은 선천 면역 세포가 장기간 기능적으로 재프로그래밍되어 이차적 자극에 대한 반응이 변화하는 현상이다. 인돌산염(indoxyl sulfate, IS)은 만성콩팥병(chronic kidney disease, CKD)과 관련된 염증과 연관된 강력한 자극임에도 불구하고, 훈련된 면역에 미치는 영향은 탐색되지 않았다. 본 연구에서 우리는 IS가 후생유전학적 및 대사 재프로그래밍을 통해 단핵구에서 훈련된 면역을 유도하며, 그 결과 사이토카인 생성이 증강됨을 입증하였다. 기전적으로, 아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor, AhR)는 Arachidonate 5-Lipoxygenase (ALOX5) 및 ALOX5 Activating Protein (ALOX5AP)과 같은 아라키돈산(AA) 대사 관련 유전자들의 발현을 강화함으로써 IS-훈련된 면역에 기여한다. IS 훈련 과정에서 AhR을 억제하면 IS-훈련된 면역의 유도가 억제된다. 말기신부전(end-stage renal disease, ESRD) 환자의 단핵구는 ALOX5 발현이 증가되어 있으며, 6일간의 훈련 후 LPS에 대해 TNF-α 및 IL-6 생성이 증강된 양상을 보였다. 또한 ESRD 환자의 요독(uremische) 혈청으로 훈련시킨 건강한 대조군 유래 단핵구는 TNF-α 및 IL-6 생성을 증가시켰다. 일관되게, IS-훈련된 마우스와 그 비장(splenic) 골수계 세포는 대조군 마우스에 비해 in vivo 및 ex vivo에서 LPS 자극 후 TNF-α 생성이 증가하였다. 이러한 결과는 CKD 환자에서 염증성 면역 반응 동안 중요한 IS의 훈련된 면역 유도에서의 역할에 대한 통찰을 제공한다.

IL-21에 의한 T 세포는 바이러스 감염에 대한 보호적 면역 반응에 유익할 수 있으므로, 백신 설계 시 이를 고려하는 것이 중요하다.