배경: 약물 개발에서의 주요 난관은, 사람과 모델 생물종 간의 생물학적 차이로 인해 전임상 독성 소견이 인간의 임상 결과로 잘 전이되지 않는다는 점이다. 이러한 간극은 높은 임상시험 중도탈락과 시판 후 약물의 회수(철회)로 이어진다. 기존 독성 예측 방법은 주로 화학적 특성에 의존하며, 이러한 종(또는 생물체) 간 차이를 대체로 간과한다. 방법: 우리는 전임상 모델(세포주와 마우스)과 인간 사이의 유전형-표현형 차이(GPD)를 통합하는 기계학습 프레임워크를 개발하여 인간 약물 독성 예측을 향상시키고자 했다. 약물에 대한 임상 위험 정보(예: 임상시험 또는 시판 후 감시)는 출판 보고서, 데이터 소스, 데이터베이스에서 편향 없이 확보했다. 표적 약물의 GPD는 세 가지 생물학적 맥락—유전자 필수성, 조직 발현 프로파일, 네트워크 연결성—에서 평가했다. 우리는 GPD 기반 모델을 최첨단 독성 예측자들과 벤치마킹하고, 독립 데이터셋을 이용한 성능 평가 및 연대기적 검증(chronological validation)을 통해 이를 검증했다. 결과: 434개의 위험 약물과 790개의 승인 약물로 구성된 데이터셋에서, GPD 특징은 중증 이상반응으로 인한 약물 실패와 유의하게 연관되었다. GPD와 화학적 특징을 통합한 랜덤 포레스트 모델은 예측 정확도가 향상됨을 보였는데(AUPRC = 0.63 대 baseline 0.35; AUROC = 0.75 대 baseline 0.50), 특히 임상 실패의 주요 원인인 신경독성과 심혈관 독성에서 두드러졌으며, 이는 이전에는 화학적 특성만으로는 간과되었던 부분이다. 우리의 모델은 최첨단 화학 구조 기반 모델을 능가했으며, 실제 세계 환경에서 향후 약물 회수를 예측할 수 있는 실용적 능력을 보여주었다. 해석: 유전형-표현형 관계의 차이를 통합하는 것은 약물 독성 예측을 위한 생물학적 기반의 전략을 제공한다. 본 프레임워크는 임상 개발 단계에서 고위험 약물을 조기에 식별할 수 있게 한다. 이러한 접근은 개발 비용을 절감하고 환자 안전을 개선하며 치료제 승인 성공률을 높이는 데 유망하다. 재정지원: 한국국가연구재단(2020R1A6A1A03047902, RS-2025-16070008), IITP(2019-0-01906, 인공지능 대학원 프로그램 및 IITP-2024-RS-2024-00441244, Global Data-X Leader HRD program, POSTECH).

면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitors, ICIs)는 암 치료에 혁신을 가져왔다. 그러나 일부 환자만이 ICIs에 반응하며, 현재의 ICI 효능 바이오마커는 제한된 성능을 보인다. 본 연구에서는 환자의 벌크 종양 전사체(bulk tumor transcriptome)로부터 해독한 환자 특이적 세포-세포 교신 네트워크(cell-cell communication networks, CCNs)를 사용하여 학습한 해석 가능한 기계학습(ML) 모델을 고안하였다. 해당 모델은 (i) 네 가지 암종에 걸쳐 환자의 ICI 효능을 예측할 수 있었고(중앙값 AUROC: 0.79), (ii) 11개 코호트에서 수집된 700건 이상의 ICI 투여 환자 샘플을 분석함으로써 환자의 반응 또는 ICI에 대한 내성과 관련된 핵심 교신 경로 및 주요 행위자(핵심 참여자)를 규명할 수 있었다. 모델은 반응과 내성을 각각 뒷받침하는 핵심 생물학적 과정으로 면역 관련 세포의 화학주성(chemotaxis) 교신과 구조 세포의 성장인자(growth factor) 교신을 우선순위로 제시하였다. 우리는 흑색종 환자에서 단일세포 수준으로 핵심 교신 경로 및 주요 행위자를 확인하였다. 네트워크 기반 본 ML 접근법은 암 환자에서 ICIs의 임상적 이점을 확장하는 데 활용될 수 있다.

배경: 세포와 인간 간의 약물 표적 교란 효과 불일치로 인해 체외 연구와 임상 연구 간의 번역(연계) 정확도가 낮아지면, 임상시험에서 안전성 실패가 발생하여 약물 개발 비용이 증가하고 환자의 삶의 질이 저하된다. 따라서 임상시험에서 약물 폐기율을 낮추기 위해 세포/인간 간 불일치를 고려한 약물 승인 예측 모델의 개발이 필요하다. 방법: 본 연구는 세포/인간 간 약물 표적 교란 효과의 불일치를 바탕으로 임상시험에서의 약물 승인을 예측하는 기계학습 프레임워크를 제시한다. 승인 및 미승인 약물(승인 1404종, 미승인 1070종)에서의 불일치를 평가하기 위해, 각각 세포와 인간에서의 유전자 교란 효과를 CRISPR-Cas9 결손 및 기능상실(loss-of-function) 돌연변이율 기반으로 분석하였다. 세포/인간 간 불일치가 있는 약물 표적의 위험을 검증하기 위해, 안전성 문제로 실패하거나 철회된 약물의 표적을 조사하였다. 결과: 임상시험에서의 약물 승인은 유전자 교란 효과에서의 세포/인간 간 불일치와 상관관계를 보였다. 세포에서는 교란 효과에 관대하지만 인간에서는 그 효과에 비관대(내성이 낮은) 유전자들은 실패한 약물 표적과 연관되었다. 또한 세포/인간 간 불일치가 있는 유전자들은 중증의 부작용으로 인해 철회된 약물과 관련이 있었다. 화학적 특성을 통해 약물 안전성을 평가한 선행연구에 동기를 받아, 화학 정보를 세포/인간 간 불일치와 통합하여 약물 승인 예측을 개선하였다. 해석: 유전자 교란 효과에서의 세포/인간 간 불일치는 약물 승인 예측을 가능하게 하며, 임상시험에서의 약물 안전성 실패를 설명한다. 재정지원: S.K.는 한국국가연구재단(2021R1A2B5B01001903 및 2020R1A6A1A03047902)과 IITP(2019-0-01906, 인공지능 대학원 프로그램, POSTECH)로부터 연구비를 지원받았다.

마우스 모델은 특정 가정에 기반하여 인간 질환의 생물학적 기전을 밝히기 위해 설계되어 왔다. 그 가정은 종에 걸쳐 보존된 표현형을 유발하는 기반이 상동(orthoologous) 유전자에 있다는 것이다. 그러나 인간 유전자의 유전적 변형 마우스 상동체는 종종 인간 질환의 표현형을 재현하지 못하는데, 이는 마지막 공통 조상으로부터의 시간 동안 종 간 표현형 차이의 분자적 진화가 원인일 수 있다. 여기서는 기능 모듈에서 전사인자(TF)와 표적 유전자 간 조절 관계의 진화적 분화를 체계적으로 조사하였고, 유전자 조절 네트워크(GRN)의 재배선(rewiring)이 인간과 마우스 사이에서 발생하는 표현형 불일치에 기여함을 확인하였다. 또한 상동 유전자의 재배선된 조절 네트워크가 종 특이적 조절 요소의 비율이 더 높음을 확인하였다. 더 나아가 네트워크 재배선에 의해 유발된 표적 유전자 발현 수준의 분화가 표현형 차이를 초래할 수 있음을 검증하였다. 종합하면, 조절 네트워크에서의 진화적 분화를 신중히 고려하는 것은 마우스 모델이 인간 질환을 모사하는 데 실패하거나 성공하는지를 이해하기 위한 새로운 전략이 될 수 있다. 인간 질환 연구에서 마우스 표현형을 해석하는 데 도움을 주기 위해, 우리는 웹사이트(http://sbi.postech.ac.kr/w/RN)에서 유전자 발현 프로파일에 대한 정량적 비교 자료를 제공한다.

배경: 약물 개발에서의 주요 난관은, 사람과 모델 생물종 간의 생물학적 차이로 인해 전임상 독성 소견이 인간의 임상 결과로 잘 전이되지 않는다는 점이다. 이러한 간극은 높은 임상시험 중도탈락과 시판 후 약물의 회수(철회)로 이어진다. 기존 독성 예측 방법은 주로 화학적 특성에 의존하며, 이러한 종(또는 생물체) 간 차이를 대체로 간과한다. 방법: 우리는 전임상 모델(세포주와 마우스)과 인간 사이의 유전형-표현형 차이(GPD)를 통합하는 기계학습 프레임워크를 개발하여 인간 약물 독성 예측을 향상시키고자 했다. 약물에 대한 임상 위험 정보(예: 임상시험 또는 시판 후 감시)는 출판 보고서, 데이터 소스, 데이터베이스에서 편향 없이 확보했다. 표적 약물의 GPD는 세 가지 생물학적 맥락—유전자 필수성, 조직 발현 프로파일, 네트워크 연결성—에서 평가했다. 우리는 GPD 기반 모델을 최첨단 독성 예측자들과 벤치마킹하고, 독립 데이터셋을 이용한 성능 평가 및 연대기적 검증(chronological validation)을 통해 이를 검증했다. 결과: 434개의 위험 약물과 790개의 승인 약물로 구성된 데이터셋에서, GPD 특징은 중증 이상반응으로 인한 약물 실패와 유의하게 연관되었다. GPD와 화학적 특징을 통합한 랜덤 포레스트 모델은 예측 정확도가 향상됨을 보였는데(AUPRC = 0.63 대 baseline 0.35; AUROC = 0.75 대 baseline 0.50), 특히 임상 실패의 주요 원인인 신경독성과 심혈관 독성에서 두드러졌으며, 이는 이전에는 화학적 특성만으로는 간과되었던 부분이다. 우리의 모델은 최첨단 화학 구조 기반 모델을 능가했으며, 실제 세계 환경에서 향후 약물 회수를 예측할 수 있는 실용적 능력을 보여주었다. 해석: 유전형-표현형 관계의 차이를 통합하는 것은 약물 독성 예측을 위한 생물학적 기반의 전략을 제공한다. 본 프레임워크는 임상 개발 단계에서 고위험 약물을 조기에 식별할 수 있게 한다. 이러한 접근은 개발 비용을 절감하고 환자 안전을 개선하며 치료제 승인 성공률을 높이는 데 유망하다. 재정지원: 한국국가연구재단(2020R1A6A1A03047902, RS-2025-16070008), IITP(2019-0-01906, 인공지능 대학원 프로그램 및 IITP-2024-RS-2024-00441244, Global Data-X Leader HRD program, POSTECH).

면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitors, ICIs)는 암 치료에 혁신을 가져왔다. 그러나 일부 환자만이 ICIs에 반응하며, 현재의 ICI 효능 바이오마커는 제한된 성능을 보인다. 본 연구에서는 환자의 벌크 종양 전사체(bulk tumor transcriptome)로부터 해독한 환자 특이적 세포-세포 교신 네트워크(cell-cell communication networks, CCNs)를 사용하여 학습한 해석 가능한 기계학습(ML) 모델을 고안하였다. 해당 모델은 (i) 네 가지 암종에 걸쳐 환자의 ICI 효능을 예측할 수 있었고(중앙값 AUROC: 0.79), (ii) 11개 코호트에서 수집된 700건 이상의 ICI 투여 환자 샘플을 분석함으로써 환자의 반응 또는 ICI에 대한 내성과 관련된 핵심 교신 경로 및 주요 행위자(핵심 참여자)를 규명할 수 있었다. 모델은 반응과 내성을 각각 뒷받침하는 핵심 생물학적 과정으로 면역 관련 세포의 화학주성(chemotaxis) 교신과 구조 세포의 성장인자(growth factor) 교신을 우선순위로 제시하였다. 우리는 흑색종 환자에서 단일세포 수준으로 핵심 교신 경로 및 주요 행위자를 확인하였다. 네트워크 기반 본 ML 접근법은 암 환자에서 ICIs의 임상적 이점을 확장하는 데 활용될 수 있다.

배경: 세포와 인간 간의 약물 표적 교란 효과 불일치로 인해 체외 연구와 임상 연구 간의 번역(연계) 정확도가 낮아지면, 임상시험에서 안전성 실패가 발생하여 약물 개발 비용이 증가하고 환자의 삶의 질이 저하된다. 따라서 임상시험에서 약물 폐기율을 낮추기 위해 세포/인간 간 불일치를 고려한 약물 승인 예측 모델의 개발이 필요하다. 방법: 본 연구는 세포/인간 간 약물 표적 교란 효과의 불일치를 바탕으로 임상시험에서의 약물 승인을 예측하는 기계학습 프레임워크를 제시한다. 승인 및 미승인 약물(승인 1404종, 미승인 1070종)에서의 불일치를 평가하기 위해, 각각 세포와 인간에서의 유전자 교란 효과를 CRISPR-Cas9 결손 및 기능상실(loss-of-function) 돌연변이율 기반으로 분석하였다. 세포/인간 간 불일치가 있는 약물 표적의 위험을 검증하기 위해, 안전성 문제로 실패하거나 철회된 약물의 표적을 조사하였다. 결과: 임상시험에서의 약물 승인은 유전자 교란 효과에서의 세포/인간 간 불일치와 상관관계를 보였다. 세포에서는 교란 효과에 관대하지만 인간에서는 그 효과에 비관대(내성이 낮은) 유전자들은 실패한 약물 표적과 연관되었다. 또한 세포/인간 간 불일치가 있는 유전자들은 중증의 부작용으로 인해 철회된 약물과 관련이 있었다. 화학적 특성을 통해 약물 안전성을 평가한 선행연구에 동기를 받아, 화학 정보를 세포/인간 간 불일치와 통합하여 약물 승인 예측을 개선하였다. 해석: 유전자 교란 효과에서의 세포/인간 간 불일치는 약물 승인 예측을 가능하게 하며, 임상시험에서의 약물 안전성 실패를 설명한다. 재정지원: S.K.는 한국국가연구재단(2021R1A2B5B01001903 및 2020R1A6A1A03047902)과 IITP(2019-0-01906, 인공지능 대학원 프로그램, POSTECH)로부터 연구비를 지원받았다.

마우스 모델은 특정 가정에 기반하여 인간 질환의 생물학적 기전을 밝히기 위해 설계되어 왔다. 그 가정은 종에 걸쳐 보존된 표현형을 유발하는 기반이 상동(orthoologous) 유전자에 있다는 것이다. 그러나 인간 유전자의 유전적 변형 마우스 상동체는 종종 인간 질환의 표현형을 재현하지 못하는데, 이는 마지막 공통 조상으로부터의 시간 동안 종 간 표현형 차이의 분자적 진화가 원인일 수 있다. 여기서는 기능 모듈에서 전사인자(TF)와 표적 유전자 간 조절 관계의 진화적 분화를 체계적으로 조사하였고, 유전자 조절 네트워크(GRN)의 재배선(rewiring)이 인간과 마우스 사이에서 발생하는 표현형 불일치에 기여함을 확인하였다. 또한 상동 유전자의 재배선된 조절 네트워크가 종 특이적 조절 요소의 비율이 더 높음을 확인하였다. 더 나아가 네트워크 재배선에 의해 유발된 표적 유전자 발현 수준의 분화가 표현형 차이를 초래할 수 있음을 검증하였다. 종합하면, 조절 네트워크에서의 진화적 분화를 신중히 고려하는 것은 마우스 모델이 인간 질환을 모사하는 데 실패하거나 성공하는지를 이해하기 위한 새로운 전략이 될 수 있다. 인간 질환 연구에서 마우스 표현형을 해석하는 데 도움을 주기 위해, 우리는 웹사이트(http://sbi.postech.ac.kr/w/RN)에서 유전자 발현 프로파일에 대한 정량적 비교 자료를 제공한다.

면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)는 최근 수년간 암 환자의 생존율을 실질적으로 향상시켰다. 그러나 ICI 치료에 반응하는 환자는 소수에 불과하며(고형암에서 약 30%), 현재 사용되는 ICI 반응 관련 바이오마커는 종종 ICI 치료 반응을 예측하지 못한다. 본 연구에서는 네트워크 기반 분석을 활용하여 견고한 예측을 수행할 수 있는 ICI 치료 바이오마커(NetBio)를 식별하는 기계학습(ML) 프레임워크를 제시한다. 우리는 임상적 결과와 전사체(transcriptomic) 데이터가 포함된 ICI 투여 환자 표본 700건 이상을 수집하였고, NetBio 기반 예측이 흑색종, 위암, 방광암의 세 가지 서로 다른 암 유형에서 ICI 치료 반응을 정확하게 예측함을 관찰하였다. 또한 NetBio 기반 예측은 ICI 표적 또는 종양 미세환경(tumor microenvironment) 관련 마커와 같은 다른 기존의 ICI 치료 바이오마커에 기반한 예측보다 우수하다. 본 연구는 정밀 종양의학을 위한 견고한 ML 기반 예측을 수행할 수 있는 면역치료 반응 관련 바이오마커를 효과적으로 선별하기 위한 네트워크 기반 방법을 제시한다.

서론: 방추형(peg-shaped) 측절치는 흔한 치과적 이상이지만, 방추형 측절치(peg lateralis)를 좌우하는 유전적 기전은 잘 이해되지 않았으며, 특히 동반되는 다른 이상이 없는 경우에는 더욱 그러하다. 본 연구에서는 전엑솜 서열분석(whole-exome sequencing, WES)을 통해 증후군과 무관한(비증후군성) 방추형 측절치의 발달에 기여할 수 있는 잠재적 후보 유전자를 규명하고자 하였다. 방법: , 그리고 odds ratio >1을 필터링하였다. 실리코(in-silico) 변이 영향 분석은 Polymorphism Phenotyping v2를 사용하여, 허용 불가능(intolerant)군과 허용 가능(tolerant)군을 구분하고, 공진화(co-evolution) 및 보존(conservation) 알고리즘의 통합 점수를 산출하여 수행하였다. 결과: , 이는 20명의 모든 개체에서 양성자 채널(proton channel)인 otopetrin-1 단백질을 암호화한다. 유전자 온톨로지(gene ontology) 분석 결과, 후보 유전자들과 방추형 측절치 사이의 연관성이 확인되었다. 또한 동일한 유전형(genotype)의 방추형 측절치 후보 변이가 3명의 개체가 속한 가족 구성원들에서도 발견됨을 추가로 확인하였다. 결론: 본 결과는 새롭게 확인된 이들 유전자가 방추형 측절치의 발달에 관여할 가능성을 시사하나, 그 기능은 아직 규명되지 않았다. 본 연구는 여기에서 확인된 질환 관련 유전자들을 대상으로 한 후속 분석을 위한 기반을 마련함으로써, 비증후군성 방추형 측절치의 유전적 기전에 대한 새로운 통찰을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

바이오파운드리는 효소 및 미생물 공학을 생물제조(biomanufacturing) 방향으로 가속하기 위한 전환적 플랫폼으로 작용한다. 본 연구에서는 바이오파운드리 응용에 맞춘 확장 가능한 효소 공학 워크플로를 개발하였으며, 이소프렌 합성효소(IspS)는 이소프렌 생합성에서 핵심적 속도-제한 효소라는 점에 초점을 두었다. 서열 공진화 분석에 기반한 계산적 돌연변이 설계와 실험실 자동화를 통합하여, 부위지정 돌연변이 유도 및 스크리닝을 3회 수행하였다. 각 라운드마다 약 100개의 유전적 돌연변이체를 합성하였고, 이러한 워크플로는 광범위한 최적화 없이도 수천 단위로 손쉽게 확장될 수 있다. 또한 이 접근법을 통해 촉매 효율이 최대 4.5배 향상된 IspS 변이체를 신속히 동정할 수 있었으며, 동시에 열안정성도 향상되었다. 더 나아가 공학적으로 설계된 IspS를 Methylococcus capsulatus Bath에 도입함으로써 메탄-대-이소프렌(methane-to-isoprene) 생물전환이 개선되어 319.6 mg/L의 생산성(titer)을 달성하였다. 이러한 확장 가능한 워크플로는 바이오파운드리 내 효소 공학을 위한 견고한 기반을 제공한다. 이는 혁신적인 생명공학적 발전의 개발을 위한 토대가 된다.

다양한 분자 네트워크는 치료 표적을 발견하고 승인된 약물을 용도 변경(drug repurposing)하기 위해 광범위하게 연구되어 왔다. 그러나 네트워크 의학의 성능은 선택한 네트워크의 완전성 및 특성에 크게 의존하므로, 적절한 네트워크를 선택할 필요가 있다. 암세포로부터의 유전자 필수성(gene essentiality)을 이용한 네트워크는 항암 표적을 식별하는 데 효과적인 플랫폼이 될 수 있지만, 이러한 네트워크를 치료 응용에 적용하려는 노력은 제한적이었다. 우리는 769개 암세포에서 수행된 CRISPR 스크리닝 전반에 걸쳐 유전자 간 공동-필수성(co-essentiality) 관계를 바탕으로 표현형 수준의 네트워크를 구축하여 다양한 암 유형에 대한 치료 표적을 발견하고자 하였다. 암 드라이버 유전자와 네트워크 전파(network propagation)를 활용한 결과, 공동-필수성 네트워크는 다른 분자 네트워크에 비해 항암 표적과 바이오마커를 더 잘 우선순위화하고, 암세포에서 더 정확한 약물 반응을 예측하였다. 공동-필수성 네트워크는 약물 용도 변경(drug repurposing)에서 기존의 분자 네트워크보다 우수했으며, 이는 임상시험 기록을 기반으로 한 in silico 검증으로 확인되었다. 특히 공동-필수성 네트워크는 다른 네트워크가 아직 포괄하지 못한 30개의 용도 변경 약물을 제공했으며, 우리는 폐선암(lung adenocarcinoma)에 대해 용도 변경된 3개의 승인 약물(아토바쿠온 atovaquone, 에플로르니틴 eflornithine, 테리플루노마이드 teriflunomide)을 소개하였다. 본 연구는 특정 암에서 치료 표적의 식별을 개선하기 위한 정밀 종양의학(precision oncology)을 위한 새로운 네트워크를 제공한다.