● 반응성 산소종 (Reactive oxygen species, ROS)은 다양한 암세포주와 종양에서 활성이 증가되어 있으며, 암의 발병과 진행 기전에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있음. ● 흥미롭게도 Gefitinib 내성을 획득한 세포는 parental cell에 비해 ROS 생성이 증가되어 있고, 미토콘드리아의 기능이상이 동반되는 것으로 보고되어 TKI 내성 발생에 있어 ROS가 중요한 역할을 하고 있음을 제시함. ● ROMO1은 2005년에 발견된 새로운 단백질로 세포내 ROS 생성 조절에 관여하는 key mediator로 알려짐. ● 최근 ROMO1의 구조 및 일부 작용기전이 밝혀졌고 미토콘드리아 막에 존재하는 Viroporin-like non-selective cation channel임이 밝혀짐. ● ROMO1은 폐암환자의 조직 및 혈액에서 발현이 증가되어 있으며 항암제에 대한 내성 및 수술 후 재발에도 관여하는 것으로 알려져 있음. ● 따라서 ROMO1은 폐암의 진단과 치료 반응, 수술 후 재발 예측 등에 중요한 임상적 의의를 가지는 새로운 바이오마커로 판단됨. ● 기존의 연구에서 26명의 수술적 치료를 받은 조기 폐암환자를 대상으로 정상폐조직과 폐암조직에서 ROMO1 단백질 발현을 측정한 결과, 폐암조직에서 ROMO1의 발현이 유의하게 증가됨을 확인하였고, 폐암환자, 양성 폐질환환자 및 건강 성인의 혈청 ROMO1의 농도를 측정하였을 때, 폐암환자의 혈청 ROMO1 농도가 유의하게 증가되어 있음을 확인함. ● 또한 ROMO1의 발현이 gefitinib 내성과 관련있는지 확인하기 위하여 폐 정상세포 (MRC5), EGFR wild type 폐암세포주 (A549), EGFR변이 폐암세포주 (HCC827)와gefitinib 내성세포주 (HCC827/GR)에서 ROMO1 발현정도를 측정한 결과, gefitinib 내성세포주인 HCC827/GR에서 ROMO1의 발현이 현저히 증가되어 있음을 확인함. ● 따라서 아래의 세부 목표로 폐암의 치료내성 극복을 위한 새로운 target으로서 ROMO1의 임상적 의의를 확인하고자 함. <1차년도 세부연구목표> EGFR-TKI 내성 폐암세포주에서 ROMO1의 발현 및 ROS와 관련단백질 변화 확인 ● EGFR-TKI 내성 폐암세포주에서 ROMO1의 발현 확인 ● EGFR-TKI 내성 폐암세포주의 ROMO1 발현억제에 따른 TKI 감수성 차이 규명 ● EGFR-TKI 내성 폐암세포주의 미토콘드리아 관련 단백질의 발현 및 ROMO1 조절에 관여하는 세포내 신호전달 기전 확인 (c-Myc, YAP1 pathway 등) <2차년도 세부연구목표> EGFR-TKI 내성 동물모델에서 ROMO1의 발현 및 관련기전 분석 ● EGFR-TKI 내성 xenograft 동물모델 제작 ● EGFR-TKI 내성 xenograft 동물모델의 종양성장 억제능력과 ROMO1 상관성 분석 및 종양 조직내 다양한 세포내 신호전달 기전 확인 <3차년도 세부연구목표> EGFR 변이양성 폐선암 환자에서 ROMO1의 발현정도에 따른 EGFR-TKI 치료 반응 및 생존분석 ● EGFR 변이양성 폐선암으로 TKI 1차 치료시행 환자의 ROMO1단백질 발현정도에 따른 반응률, 무진행 생존률 및 전체 생존률을 분석 ● EGFR-TKI 치료시행 환자의 치료 전/내성 발생 후 폐조직내 ROMO1발현과 TKI내성 사이의 관련성을 확인 ● EGFR-TKI 치료시행 환자 폐조직내 ROMO1 조절 신호전달기전 확인