배경: 비소세포폐암(NSCLC)의 재발을 예측할 수 있는 잠재적 예후 인자를 규명하는 것은 매우 중요하다. 반응성 산소종 조절자 1(Romo1)은 세포 내 반응성 산소종의 생성 조절에 관여하는 새로운 단백질이다. 목적: 종양 조직에서의 Romo1 발현이 표피성장인자수용체(EGFR) 변이형이며 수술로 절제된 폐선암의 임상적 예후와 연관되는지 여부를 평가하고자 하였다. 재료 및 방법: 단일 기관, 후향적 연구로 2008년 7월부터 2021년 6월까지 EGFR 변이형이며 수술로 절제된 폐선암 환자 98명을 포함하였다. 종양 조직에서 Romo1 발현은 면역조직화학염색으로 확인하였고, 조직학적 점수(histologic score) (H-score)로 평가하였다. 질병무진행생존(disease-free survival, DFS)과 연관된 임상병리학적 인자를 확인하기 위해 단변량 및 다변량 분석을 수행하였다. 결과: 높은 Romo1 발현은 더 진행된 병기와 유의하게 연관되었다(p <.0001). 고발현군의 중앙 DFS는 저발현군에 비해 유의하게 짧았으며(31.2 vs 72.1개월, p <.0001), 이는 다변량 분석에서도 확인되었다(위험비 2.63, 95% 신뢰구간 1.13–6.09, p = 0.0243). 결론: 수술로 절제된 EGFR 변이형 폐선암에서 Romo1의 과발현은 조기 재발과 연관되었다. 따라서 본 연구의 결과는 Romo1이 이 환자 집단에서 잠재적인 예측 바이오마커가 될 수 있음을 시사한다. 약어: NSCLC= 비소세포폐암, Romo1= 반응성 산소종 조절자 1, EGFR= 표피성장인자수용체, H score= 조직학적 점수, DFS= 질병무진행생존

혈장 순환 유리 DNA(plasma cell-free DNA, cfDNA) 염기서열 분석 데이터는 비침습적 이점 때문에 암의 조기 진단 및 치료 반응 또는 재발 모니터링을 위해 널리 연구되어 왔다. 암 연구에서 전 엑손 염기서열 분석(whole exome sequencing, WES)은 주로 단일 염기 변이(single nucleotide variants, SNVs)를 발견하는 데 사용되지만, 전장 유전체 염기서열 분석(whole genome sequencing)이나 마이크로어레이로 주로 발견되는 복제수 변이(copy number alterations, CNAs)도 검출할 잠재력이 있다. 환자에게서 채혈하여 획득할 수 있는 혈액의 양이 제한되어 있고 다양한 염기서열 분석 실험이 불가능한 임상 환경에서는, WES만으로 CNAs 및 SNVs와 같은 다양한 종류의 변이 정보를 제공하는 것이 치료 결정에 도움이 될 수 있다. 여기에서는 진행성 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 환자의 혈장 cfDNA WES 데이터를 복제수 변이(CNA) 검출에 활용할 수 있는지에 대해 질문하였다. WES 데이터의 read count(RC) 신호를 조사했을 때, 서로 다른 샘플들의 신호에서 유사한 변동 패턴이 관찰되었으며, 이는 CNA 검출을 방해하는 주요 과제가 될 수 있음을 시사한다. 우리가 제안한 방법으로 cfDNA 간의 이러한 RC 패턴을 억제하였을 때, cfDNA 양이 더 많은 일부 샘플에서 암성 CNAs가 더 구별 가능해졌다. NSCLC 환자에서 혈장 cfDNA WES 데이터를 이용한 CNAs 검출 가능성을 여기에서 연구하였으나, 이러한 관찰을 확인하기 위해 다른 암 유형, 더 많은 샘플, 편향 보정을 위한 더 정교한 기법을 포함한 추가 연구가 필요하다. 결론적으로, RC 편향을 조절함으로써 암성 CNAs의 검출 성능을 향상시킬 수 있지만, 이는 혈장 내 cfDNA의 양에 달려 있다.

본 연구는 티로신 키나아제 억제제(TKI)로 치료받은 표피성장인자수용체(EGFR) 변이 폐암 환자에서 종양 돌연변이 부담(TMB)과 치료 성적 간의 연관성을 규명하고자 하였다. TMB는 409개 유전자를 대상으로 하는 표적 차세대 염기서열분석 패널을 사용하여 평가하였다. 서로 다른 TMB 군 간 반응률(RR), 무진행생존기간(PFS), 전체생존기간(OS), 및 이차 T790M 변이의 빈도를 비교하였다. 연구 모집단(n = 88)의 중간 TMB는 3.36/megabases였다. 52명(59%)과 36명(41%)을 각각 저 TMB군과 고 TMB군으로 나누었다. 고 TMB 수준은 간 전이와 더 진행된 병기와 유의하게 연관되었으며(모두 p < 0.05), RR은 저 TMB군에 비해 고 TMB군에서 유의하게 낮았다(50.0% 대 80.7%, 모두 p = 0.0384). 다변량 분석에서 고 TMB는 저 TMB군에 비해 더 짧은 PFS(위험비 [HR] = 1.80, p = 0.0427)와 더 짧은 OS(HR = 2.05, p = 0.0397)와 독립적으로 연관되었다. 또한 고 TMB는 이차 T790M 변이 발생의 감소와 독립적으로 연관되었다. 이러한 결과는 고 TMB가 불량한 치료 성적을 예측할 수 있는 바이오마커일 수 있음을 시사하며, 맞춤형 치료 전략이 필요로 하는 환자 하위 집단을 대표한다.

최근 일부 선택적 중간엽-상피 전이(mesenchymal-epithelial transition, MET) 억제제가 MET 엑손 14 스키핑 변이 양성 비소세포폐암에서 유리한 전신 효능을 보였다. 그러나 특히 연수막(leptomeningeal) 파종을 포함한 중추신경계(CNS) 전이에 대한 효능에 대해서는 제한된 자료만 존재한다. 최근 우리는 65세 여성에서 전이성 폐 선암이 진단된 증례를 접하였다. 정규적인 분자검사에서 EGFR(상피세포성장인자 수용체) 변이 및 역형성 림프종 키나제(anaplastic lymphoma kinase) 전이를 포함한 유전체 변이가 확인되지 않아, 환자는 1차 치료로 백금-이중요법을 시행한 뒤 파클리탁셀을 투여받았다. 그러나 종양은 이러한 치료에 반응하지 않았고, 광범위한 뇌 및 연수막 전이로 인해 환자의 상태는 급격히 악화되었다. 혈장 유전체(genotyping) 결과 종양에 MET 엑손 14 스키핑 변이가 있음을 확인하였으며, 이에 우리는 선택적 MET 억제제인 카프마티닙(capmatinib)을 시작하였다. CNS 병변은 현저히 감소하였고, 환자의 수행상태(performance status)도 극적으로 호전되었다. 본 증례는 연수막 전이가 있는 경우에도 카프마티닙의 중요한 CNS 활성에 주목하고자 한다. 또한 본 보고는 폐암 환자의 더 나은 관리를 위해 드물지만 약물 표적이 가능한 유전적 변이를 발견하기 위한 분자 프로파일링(molecular profiling)의 적극적 활용이 중요함을 강조한다.

배경: 비소세포폐암(NSCLC)은 생존율이 낮다. 면역관문억제제(ICI)가 NSCLC의 1차 치료로 자리 잡았음에도 불구하고, ICI 단독요법에 대한 제한된 반응으로 인해 병용 치료에 대한 탐색이 이루어져 왔다. 그러나 기존 약물 병용에 동반되는 치료 관련 이상반용이 높은 발생률을 보인다는 점은 대체 한약 치료의 필요성을 부각시켰다. 보중익기탕(Bojungikki-tang; BJIKT)은 전통 한약으로서 위장관 장애 치료 및 면역 기능 증진에 사용되어 왔다. 우리의 전임상 연구에서는 BJIKT를 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 병용할 경우 면역억제적 종양 미세환경을 조절함으로써 종양 성장 억제에 유의한 효능을 보임을 확인하였다. 이러한 전임상 결과를 바탕으로 본 연구는 진행성 NSCLC 환자에서 펨브롤리주맙과의 병용요법으로서의 BJIKT의 효능 및 안전성을 펨브롤리주맙 단독요법과 비교하여 평가하고자 한다. 방법: 1차 펨브롤리주맙 단독요법이 예정된 4기 NSCLC 환자 70명을 무작위로 중재군 또는 대조군에 배정한다. 주요 결과변수는 무진행생존기간(progresssion-free survival)이며, 이차 결과변수에는 질병조절률(disease control rate), 전체생존기간(overall survival), 삶의 질 평가가 포함된다. 안전성을 위해 이상반응은 모니터링한다. 본 연구는 면역 프로파일링 및 다중오믹스 분석을 통해 병합요법의 상승작용 기전을 탐색하고, 동아시아 의학의 한냉(寒熱) 병증 변증(差) 유형(SD)에 기반한 맞춤형 통합 치료의 가능성을 평가할 것이다. 논의: 본 연구는 진행성 NSCLC에서 ICI와 BJIKT 병용요법의 생존 결과, 삶의 질 및 안전성 양상에 관한 새로운 근거를 제공할 것이다. 탐색적 자료는 NSCLC 환자의 면역 기반 SD 유형에 맞춘 치료를 설계하는 데 기여할 것이다.

티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)는 표피성장인자수용체(EGFR) 변이 비소세포폐암의 치료를 획기적으로 변화시켰다. 그러나 치료 저항성은 임상 진료에서 여전히 주요한 과제로 남아 있다. 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)은 종양세포, 면역 및 비면역 세포, 그리고 비세포성 구성요소로 이루어진 복잡한 체계이다. 증거에 따르면 TKI 치료 동안의 TME는 역동적으로 변화하며, 이러한 변화는 저항성의 발달과 연관된다. 연구는 TME의 각 구성요소가 종양과 TKIs와 어떻게 상호작용하는지 규명함으로써, TKI 저항성에 대처할 수 있는 치료 표적을 이해하는 데 집중되어 왔다. 본 총설에서는 면역세포, 섬유아세포, 혈관, 면역관문 단백질, 사이토카인과 같은 TME 구성요소가 EGFR 변이 종양과 어떻게 상호작용하며 TKIs에 대한 내성을 촉진할 수 있는지를 기술한다. 아울러, 새로운 치료 접근법으로서 TME를 표적으로 하는 잠재적 전략에 대해 논의한다.

기관지폐포세척액(balchoalveolar lavage fluid, BALF) 은 그 세포 성분을 통해 다양한 폐 질환을 진단하는 데 오랫동안 활용되어 왔다. 그러나 BALF에서의 생체분자의 임상적 유용성은 아직까지 크게 탐색되지 않은 상태이다. 최근에는 질량분석 기반 프로테오믹스가 BALF의 단백질체를 프로파일링하여 폐 질환의 새로운 바이오마커를 규명하는 데 적용되었다. 본 총설에서는 BALF 프로테오믹스 분야의 현재까지의 진전 상황을 논의하고, 다양한 폐 질환에 대한 바이오마커의 유용한 공급원으로서의 잠재력을 강조한다. 또한 우리는 BALF 연구에서의 최신 발전과 발견을 함께 살펴보았다. 마지막으로, 현재의 한계점을 다루고 BALF 연구를 발전시키기 위한 향후 방향과 연구 기회를 제안한다.

근섬유아세포 전이는 섬유화성 질환과 상처 치유 과정 모두에서 핵심적인 역할을 한다. SIRT2가 섬유화를 조절한다는 점이 알려져 있으나, 그 작용 기전은 아직 충분히 규명되지 않았다. 본 연구는 정지(비활성) 상태에서 인간 신장 세포에서 근섬유아세포 전이에 대한 SIRT2 억제의 영향을 규명하고자 하였다. HK-2 신장 근위세뇨관 상피세포를 혈청 결핍 상태로 배양하여 1차 섬모(primary cilia)를 형성시켰다. 변형성장인자-β (TGF-β) 자극은 섬모를 가진 세포의 수와 섬모 길이를 모두 감소시켰다. 이러한 섬모 결함은 자가포식(autophagy) 종료의 실패로 인해 중심체 위성(centriolar satellites)에서 섬모생성(ciliogenesis)의 음성 조절자인 OFD1이 축적됨으로써 발생하였다. 이러한 현상은 섬유화 관련 단백질의 상향 조절과 연관되었다. 자가포식-섬모생성-섬유화 축에서 SIRT2의 역할을 규명하기 위해, 세포에 SIRT2의 특이적 억제제인 AGK2를 처리하였다. AGK2 처리는 자가포식소체(autophagosomes)와 자가포식-용해소체(autolysosomes)의 형성을 모두 촉진하였고, 중심체 위성에서 OFD1의 분해를 유도하여 1차 섬모 길이를 증가시켰다. AGK2에 의한 1차 섬모의 회복은 근섬유아세포 전이의 억제와 연관되었다. 결론적으로, SIRT2 억제는 자가포식 매개 섬모생성을 촉진함으로써 TGF-β 유발 섬유화를 완화한다. 본 연구는 SIRT2를 섬유화성 질환의 잠재적 치료 표적 후보로 제시한다.

배경: 비소세포폐암(NSCLC)의 재발을 예측할 수 있는 잠재적 예후 인자를 규명하는 것은 매우 중요하다. 반응성 산소종 조절자 1(Romo1)은 세포 내 반응성 산소종의 생성 조절에 관여하는 새로운 단백질이다. 목적: 종양 조직에서의 Romo1 발현이 표피성장인자수용체(EGFR) 변이형이며 수술로 절제된 폐선암의 임상적 예후와 연관되는지 여부를 평가하고자 하였다. 재료 및 방법: 단일 기관, 후향적 연구로 2008년 7월부터 2021년 6월까지 EGFR 변이형이며 수술로 절제된 폐선암 환자 98명을 포함하였다. 종양 조직에서 Romo1 발현은 면역조직화학염색으로 확인하였고, 조직학적 점수(histologic score) (H-score)로 평가하였다. 질병무진행생존(disease-free survival, DFS)과 연관된 임상병리학적 인자를 확인하기 위해 단변량 및 다변량 분석을 수행하였다. 결과: 높은 Romo1 발현은 더 진행된 병기와 유의하게 연관되었다(p <.0001). 고발현군의 중앙 DFS는 저발현군에 비해 유의하게 짧았으며(31.2 vs 72.1개월, p <.0001), 이는 다변량 분석에서도 확인되었다(위험비 2.63, 95% 신뢰구간 1.13–6.09, p = 0.0243). 결론: 수술로 절제된 EGFR 변이형 폐선암에서 Romo1의 과발현은 조기 재발과 연관되었다. 따라서 본 연구의 결과는 Romo1이 이 환자 집단에서 잠재적인 예측 바이오마커가 될 수 있음을 시사한다. 약어: NSCLC= 비소세포폐암, Romo1= 반응성 산소종 조절자 1, EGFR= 표피성장인자수용체, H score= 조직학적 점수, DFS= 질병무진행생존

혈장 순환 유리 DNA(plasma cell-free DNA, cfDNA) 염기서열 분석 데이터는 비침습적 이점 때문에 암의 조기 진단 및 치료 반응 또는 재발 모니터링을 위해 널리 연구되어 왔다. 암 연구에서 전 엑손 염기서열 분석(whole exome sequencing, WES)은 주로 단일 염기 변이(single nucleotide variants, SNVs)를 발견하는 데 사용되지만, 전장 유전체 염기서열 분석(whole genome sequencing)이나 마이크로어레이로 주로 발견되는 복제수 변이(copy number alterations, CNAs)도 검출할 잠재력이 있다. 환자에게서 채혈하여 획득할 수 있는 혈액의 양이 제한되어 있고 다양한 염기서열 분석 실험이 불가능한 임상 환경에서는, WES만으로 CNAs 및 SNVs와 같은 다양한 종류의 변이 정보를 제공하는 것이 치료 결정에 도움이 될 수 있다. 여기에서는 진행성 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC) 환자의 혈장 cfDNA WES 데이터를 복제수 변이(CNA) 검출에 활용할 수 있는지에 대해 질문하였다. WES 데이터의 read count(RC) 신호를 조사했을 때, 서로 다른 샘플들의 신호에서 유사한 변동 패턴이 관찰되었으며, 이는 CNA 검출을 방해하는 주요 과제가 될 수 있음을 시사한다. 우리가 제안한 방법으로 cfDNA 간의 이러한 RC 패턴을 억제하였을 때, cfDNA 양이 더 많은 일부 샘플에서 암성 CNAs가 더 구별 가능해졌다. NSCLC 환자에서 혈장 cfDNA WES 데이터를 이용한 CNAs 검출 가능성을 여기에서 연구하였으나, 이러한 관찰을 확인하기 위해 다른 암 유형, 더 많은 샘플, 편향 보정을 위한 더 정교한 기법을 포함한 추가 연구가 필요하다. 결론적으로, RC 편향을 조절함으로써 암성 CNAs의 검출 성능을 향상시킬 수 있지만, 이는 혈장 내 cfDNA의 양에 달려 있다.

본 연구는 티로신 키나아제 억제제(TKI)로 치료받은 표피성장인자수용체(EGFR) 변이 폐암 환자에서 종양 돌연변이 부담(TMB)과 치료 성적 간의 연관성을 규명하고자 하였다. TMB는 409개 유전자를 대상으로 하는 표적 차세대 염기서열분석 패널을 사용하여 평가하였다. 서로 다른 TMB 군 간 반응률(RR), 무진행생존기간(PFS), 전체생존기간(OS), 및 이차 T790M 변이의 빈도를 비교하였다. 연구 모집단(n = 88)의 중간 TMB는 3.36/megabases였다. 52명(59%)과 36명(41%)을 각각 저 TMB군과 고 TMB군으로 나누었다. 고 TMB 수준은 간 전이와 더 진행된 병기와 유의하게 연관되었으며(모두 p < 0.05), RR은 저 TMB군에 비해 고 TMB군에서 유의하게 낮았다(50.0% 대 80.7%, 모두 p = 0.0384). 다변량 분석에서 고 TMB는 저 TMB군에 비해 더 짧은 PFS(위험비 [HR] = 1.80, p = 0.0427)와 더 짧은 OS(HR = 2.05, p = 0.0397)와 독립적으로 연관되었다. 또한 고 TMB는 이차 T790M 변이 발생의 감소와 독립적으로 연관되었다. 이러한 결과는 고 TMB가 불량한 치료 성적을 예측할 수 있는 바이오마커일 수 있음을 시사하며, 맞춤형 치료 전략이 필요로 하는 환자 하위 집단을 대표한다.