서론: CD73은 EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC)에서 과발현되며 면역 회피를 촉진할 수 있어, CD73 차단제와 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI)를 병용할 가능성을 시사한다. 이 1b-2상 연구(NCT03381274)는 진행성 EGFR 변이 NSCLC에서 항-CD73 항체인 oleclumab과 3세대 EGFR TKI인 osimertinib을 병용 평가하였다. 방법: 대상 환자는 1세대 또는 2세대 EGFR TKI 치료 후 진행하였고, T790M 음성인 조직 NSCLC를 가지면서 TKI에 민감한 EGFR 변이를 보였으며 osimertinib에 대해 치료력이 없는 환자였다. 이들은 osimertinib 80 mg을 경구로 1일 1회 투여하고, oleclumab 1500 mg(용량군 1 [DL1]) 또는 3000 mg(DL2)을 2주마다 정맥 내 투여하였다. 주요 평가변수는 안전성 및 고형암 반응평가기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 버전 1.1에 따른 객관적 반응률이었다. 결과: 2021년 7월 9일까지 5명은 DL1을, 21명은 DL2를 투여받았다. 이들에서 치료 관련 이상반응(TRAEs)은 모든 등급에서 각각 60.0% 및 85.7%였고, 3등급 TRAEs는 각각 20.0% 및 14.3%였다. 용량 제한 독성, 중대한 TRAEs 또는 사망은 발생하지 않았다. 4명의 환자는 후향적 순환종양 DNA(ctDNA) 검사에서 T790M 양성이었고, 이 중 3명은 객관적 부분반응을 보였다. 종양과 ctDNA 모두에서 T790M 음성이었던 환자에서 객관적 반응률은 DL1에서 25.0%, DL2에서 11.8%였으며(모두 부분반응), DL2에서의 반응 지속기간은 14.8개월과 16.6개월이었다. DL2를 투여받은 환자에서(그리고 ctDNA에서 T790M 양성이었던 경우는 제외) 중앙 무진행생존기간은 7.4개월이었고, 중앙 전체생존기간은 24.8개월이었다. DL2는 권장 2상 용량이었다. 결론: oleclumab과 osimertinib의 병용은 이전에 치료받은 진행성 EGFR 변이 NSCLC 환자에서 허용 가능한 내약성과 함께 중등도의 항종양 활성을 보이는 것으로 확인되었다.

초록 배경: 키나아제 도메인 중복(Kinase domain duplication, KDD)은 최근 종양유발(onocogenic) 동인으로 인식되고 있다. 비소세포폐암에서 EGFR-KDD에 대한 치료 가능성은 이미 확립되어 있으며, 우리 연구진은 최근 EGFR 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)로 치료한 EGFR-KDD 보유 폐암에서의 내성 기전을 보고한 바 있다. 그러나 다른 수용체 티로신 키나아제에서 KDD의 빈도와 종양유발 역할은 여전히 불명확하다. 방법: 진행성 암 환자에서 KDD의 빈도를 조사하기 위해, 우리는 고심도 패널 시퀀싱 데이터에서 KDD를 검출하는 사내(in-house) 알고리즘을 개발하고, 서울대학교병원(Seoul National University Hospital, SNUH)에서 얻은 대규모 패널 시퀀싱 데이터로 그 성능을 평가하였다. 간단히 말해, 본 알고리즘은 임상 NGS 데이터 처리를 위해 수정된 GATK best practice 파이프라인에서 연성 클립(soft clips)을 포함하는 읽기(reads)를 수집한다. 이후 수집된 읽기는 일치하는 위치와 삽입 크기(insert size)에 따라 군집화되며, 각 군집의 근거(분할(splitting) 및 포괄(spanning) 읽기 수)를 수집하여 초기 후보군의 집합을 도출한다. 마지막으로, 표적 유전자 비특이(non-target genes) 또는 일관된 결과와 같은 위양성(false-positive) 후보를 품질관리 후 제거한 뒤, 초기 후보군을 수작업으로 추가 검토하였다. 이어서, 동정된 KDD의 종양유발 역할을 검증하기 위해 FGFR1 및 MET의 KDD를 가진 형질전환(transfected) 세포주를 확립하였다. 이러한 형질전환 세포주를 사용하여 세포 생존성 분석(cell viability assay), 면역블롯(immunoblot) 분석 및 콜로니 형성(colony formation) 분석으로 발암성을 조사하였다. FGFR TKI 및 MET TKI를 사용하여 KDD에서 치료 표적 가능성을 탐색하였다. 결과: 사내 알고리즘을 이용하여 총 3,932개의 암 샘플에서 뇌 종양의 FGFR1-KDD(n=4), 폐 및 뇌 종양의 EGFR-KDD(n=1 및 n=2), 그리고 폐 종양의 MET-KDD(n=1)를 확인하였으며, 빈도는 0.2%였다. 세 종류의 KDD 모두 각 유전자의 키나아제 도메인 전체 길이를 포함하고 있었다. FGFR1-KDD 구성체로 형질전환된 Ba/F3 세포는 IL-3 없이도 증식이 양호하였고(야생형 FGFR1 대비 1239- 및 1019배), 야생형 FGFR1 Ba/F3 세포는 그렇지 않았다. 이러한 성장 잠재력은 FGFR TKI인 BGJ398(IC50, 0.063 ± 0.065 nM), PD173074(IC50, 1.498 ± 1.021 nM), 및 폰아티닙(panatinib, IC50, 5.69 ± 3.05 nM)에 의해 감소하였다. 면역블롯 분석에서 인산화된 phospho-FGFR1, phospho-Akt, phospho-Erk를 포함한 하위 경로 단백질의 발현 감소가 확인되었다. 또한 MET-KDD 구성체로 형질전환된 NIH-3T3 세포는 야생형 MET NIH-3T3 세포에 비해 성장 이점을 보였다. MET TKI인 캡마티닙(capmatinib)은 인산화 MET(phospho-MET) 발현 감소와 함께 MET-KDD NIH-3T3 세포의 콜로니 형성을 억제하였다. 결론: 본 연구에서는 표적 DNA 시퀀싱 데이터를 사용하여 새롭게 개발된 KDD 검출 컴퓨팅 방법을 검증하였다. 이 알고리즘을 통해 EGFR, FGFR1 및 MET를 포함하는 3,932개의 암 샘플에서 0.2%의 KDD를 확인하였다. EGFR-KDD 외에도, 본 연구는 FGFR1- 및 MET-KDD 모두 뇌 및 폐암 환자에서 종양유발 및 치료 표적으로 기능할 수 있음을 보여준다. 참고문헌 형식: Chaelin Lee, Sungyoung Lee, Hongseok Yun, Jeonghwan Youk, Tae Min Kim, Soyeon Kim, Bhumsuk Keam, Miso Kim, Dong-Wan Kim. FGFR1 및 MET의 키나아제 도메인 중복은 잠재적 치료 표적이다. [abstract]. In: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 3918.

Abstract L858R 활성화 변이는 상피세포성장인자수용체 (EGFR)의 변이로, EGFR 변이를 가진 비소세포폐암(NSCLC)에서 약 40%를 차지한다. 이러한 환자들은 EGFR 변이를 표적으로 하는 표적 치료를 받는다. 현재 승인된 모든 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKIs)는 ATP 경쟁적 억제제로, 불가피하게 약물 내성과 질병 진행으로 이어진다. 오시머티닙은 3세대 EGFR TKI로서, 1- 및 2세대 EGFR-TKI에 의해 획득되는 내성을 유발하는 T790M 변이뿐만 아니라 EGFR TKI 감수성 증가 변이(L858R)를 선택적으로 억제한다. 환자들은 이 치료에 대해 일부 경우 2차 내성인 L858R/C797S 및 L858R/T790M/C797S를 발병시킨다. C797S 내성 변이를 표적으로 하는 특정 치료제에 대한 충족되지 않은 필요가 강하게 존재해 왔다. 또한 1세대 억제제(예: 게피티닙 및 에를로티닙)에서는 야생형(WT) EGFR을 억제함으로써 유발되는 독성이 빈번히 보고된다. 본 화합물 A는 L858 활성화 변이를 표적으로 하는 고(高) 변이 선택성을 지닌 4세대 알로스테릭 억제제로, EGFR WT에 영향을 주지 않으면서 모든 ATP 경쟁적 억제제와 비교해 유리한 특성을 보여, EGFR WT를 표적함에 따른 잠재적 독성을 회피할 수 있을 것으로 시사한다. 화합물 A는 L858R 활성화 변이 및 T790M과 C797S 내성 변이를 보유한 경우에 대해 단일 자리 나노몰 수준의 강력한 효능을 보였다. 종양 이식 마우스에 화합물 A를 경구 투여한 결과, 설계된 오시머티닙 내성 EGFRL858R/T790M/C797S 및 EGFRL858R/C797S CDX 모델에서 EGFR 경로를 억제함으로써, 잘 견딜 수 있는 용량에서 단독요법으로 유의한 항종양 활성을 나타냈다. 또한 화합물 A는 EGFRL858R/T790M CDX 모델에서 단독요법으로도 탁월한 효능을 보였다. 종합하면, 화합물 A는 체외 및 체내에서 ATP 경쟁적 EGFR TKI에 대한 획득 내성을 유발하는 L858R 활성화 변이( T790M, C797S, 및 T790M/C797S 포함 )에 대해 강력한 효능을 가진다. 전임상 자료에 근거하여, 화합물 A는 NSCLC 치료를 위한 L858R 활성화 변이를 표적으로 하는 변이 선택적 4세대 알로스테릭 억제제로서 경구 투여가 가능하며, 단독요법으로서 1차 치료 및 내성 상황에서 활성을 나타낼 잠재력이 있을 것으로 제시된다. 본 연구에서 기술된 전임상 자료는 EGFR L858R 활성화 변이를 가진 NSCLC 환자에서 화합물 A의 임상 개발을 지지한다. 인용 형식: Yeji Byeon, Seung Hee Jung, Daseul Yoon, Seock Yong Kang, Jiyeon Park, Hyeim Jo, Seong-Il Choi, Somyi Park, Seung-chul Lee, Yang Hun Tae, Tae Min Kim, Sung-Yup Cho, Soyeon Kim, Donghyun Ko, Dong-Kyu Kim, Dong-Wan Kim. Compound A, a fourth-generation allosteric inhibitor, a potent and highly selective EGFR with L858R activating and C797S resistance mutations for the treatment of NSCLC [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 5477.

서론: CD73은 EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC)에서 과발현되며 면역 회피를 촉진할 수 있어, CD73 차단제와 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI)를 병용할 가능성을 시사한다. 이 1b-2상 연구(NCT03381274)는 진행성 EGFR 변이 NSCLC에서 항-CD73 항체인 oleclumab과 3세대 EGFR TKI인 osimertinib을 병용 평가하였다. 방법: 대상 환자는 1세대 또는 2세대 EGFR TKI 치료 후 진행하였고, T790M 음성인 조직 NSCLC를 가지면서 TKI에 민감한 EGFR 변이를 보였으며 osimertinib에 대해 치료력이 없는 환자였다. 이들은 osimertinib 80 mg을 경구로 1일 1회 투여하고, oleclumab 1500 mg(용량군 1 [DL1]) 또는 3000 mg(DL2)을 2주마다 정맥 내 투여하였다. 주요 평가변수는 안전성 및 고형암 반응평가기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 버전 1.1에 따른 객관적 반응률이었다. 결과: 2021년 7월 9일까지 5명은 DL1을, 21명은 DL2를 투여받았다. 이들에서 치료 관련 이상반응(TRAEs)은 모든 등급에서 각각 60.0% 및 85.7%였고, 3등급 TRAEs는 각각 20.0% 및 14.3%였다. 용량 제한 독성, 중대한 TRAEs 또는 사망은 발생하지 않았다. 4명의 환자는 후향적 순환종양 DNA(ctDNA) 검사에서 T790M 양성이었고, 이 중 3명은 객관적 부분반응을 보였다. 종양과 ctDNA 모두에서 T790M 음성이었던 환자에서 객관적 반응률은 DL1에서 25.0%, DL2에서 11.8%였으며(모두 부분반응), DL2에서의 반응 지속기간은 14.8개월과 16.6개월이었다. DL2를 투여받은 환자에서(그리고 ctDNA에서 T790M 양성이었던 경우는 제외) 중앙 무진행생존기간은 7.4개월이었고, 중앙 전체생존기간은 24.8개월이었다. DL2는 권장 2상 용량이었다. 결론: oleclumab과 osimertinib의 병용은 이전에 치료받은 진행성 EGFR 변이 NSCLC 환자에서 허용 가능한 내약성과 함께 중등도의 항종양 활성을 보이는 것으로 확인되었다.

초록 배경: 키나아제 도메인 중복(Kinase domain duplication, KDD)은 최근 종양유발(onocogenic) 동인으로 인식되고 있다. 비소세포폐암에서 EGFR-KDD에 대한 치료 가능성은 이미 확립되어 있으며, 우리 연구진은 최근 EGFR 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)로 치료한 EGFR-KDD 보유 폐암에서의 내성 기전을 보고한 바 있다. 그러나 다른 수용체 티로신 키나아제에서 KDD의 빈도와 종양유발 역할은 여전히 불명확하다. 방법: 진행성 암 환자에서 KDD의 빈도를 조사하기 위해, 우리는 고심도 패널 시퀀싱 데이터에서 KDD를 검출하는 사내(in-house) 알고리즘을 개발하고, 서울대학교병원(Seoul National University Hospital, SNUH)에서 얻은 대규모 패널 시퀀싱 데이터로 그 성능을 평가하였다. 간단히 말해, 본 알고리즘은 임상 NGS 데이터 처리를 위해 수정된 GATK best practice 파이프라인에서 연성 클립(soft clips)을 포함하는 읽기(reads)를 수집한다. 이후 수집된 읽기는 일치하는 위치와 삽입 크기(insert size)에 따라 군집화되며, 각 군집의 근거(분할(splitting) 및 포괄(spanning) 읽기 수)를 수집하여 초기 후보군의 집합을 도출한다. 마지막으로, 표적 유전자 비특이(non-target genes) 또는 일관된 결과와 같은 위양성(false-positive) 후보를 품질관리 후 제거한 뒤, 초기 후보군을 수작업으로 추가 검토하였다. 이어서, 동정된 KDD의 종양유발 역할을 검증하기 위해 FGFR1 및 MET의 KDD를 가진 형질전환(transfected) 세포주를 확립하였다. 이러한 형질전환 세포주를 사용하여 세포 생존성 분석(cell viability assay), 면역블롯(immunoblot) 분석 및 콜로니 형성(colony formation) 분석으로 발암성을 조사하였다. FGFR TKI 및 MET TKI를 사용하여 KDD에서 치료 표적 가능성을 탐색하였다. 결과: 사내 알고리즘을 이용하여 총 3,932개의 암 샘플에서 뇌 종양의 FGFR1-KDD(n=4), 폐 및 뇌 종양의 EGFR-KDD(n=1 및 n=2), 그리고 폐 종양의 MET-KDD(n=1)를 확인하였으며, 빈도는 0.2%였다. 세 종류의 KDD 모두 각 유전자의 키나아제 도메인 전체 길이를 포함하고 있었다. FGFR1-KDD 구성체로 형질전환된 Ba/F3 세포는 IL-3 없이도 증식이 양호하였고(야생형 FGFR1 대비 1239- 및 1019배), 야생형 FGFR1 Ba/F3 세포는 그렇지 않았다. 이러한 성장 잠재력은 FGFR TKI인 BGJ398(IC50, 0.063 ± 0.065 nM), PD173074(IC50, 1.498 ± 1.021 nM), 및 폰아티닙(panatinib, IC50, 5.69 ± 3.05 nM)에 의해 감소하였다. 면역블롯 분석에서 인산화된 phospho-FGFR1, phospho-Akt, phospho-Erk를 포함한 하위 경로 단백질의 발현 감소가 확인되었다. 또한 MET-KDD 구성체로 형질전환된 NIH-3T3 세포는 야생형 MET NIH-3T3 세포에 비해 성장 이점을 보였다. MET TKI인 캡마티닙(capmatinib)은 인산화 MET(phospho-MET) 발현 감소와 함께 MET-KDD NIH-3T3 세포의 콜로니 형성을 억제하였다. 결론: 본 연구에서는 표적 DNA 시퀀싱 데이터를 사용하여 새롭게 개발된 KDD 검출 컴퓨팅 방법을 검증하였다. 이 알고리즘을 통해 EGFR, FGFR1 및 MET를 포함하는 3,932개의 암 샘플에서 0.2%의 KDD를 확인하였다. EGFR-KDD 외에도, 본 연구는 FGFR1- 및 MET-KDD 모두 뇌 및 폐암 환자에서 종양유발 및 치료 표적으로 기능할 수 있음을 보여준다. 참고문헌 형식: Chaelin Lee, Sungyoung Lee, Hongseok Yun, Jeonghwan Youk, Tae Min Kim, Soyeon Kim, Bhumsuk Keam, Miso Kim, Dong-Wan Kim. FGFR1 및 MET의 키나아제 도메인 중복은 잠재적 치료 표적이다. [abstract]. In: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023 Apr 14-19; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_Suppl):Abstract nr 3918.

Abstract L858R 활성화 변이는 상피세포성장인자수용체 (EGFR)의 변이로, EGFR 변이를 가진 비소세포폐암(NSCLC)에서 약 40%를 차지한다. 이러한 환자들은 EGFR 변이를 표적으로 하는 표적 치료를 받는다. 현재 승인된 모든 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKIs)는 ATP 경쟁적 억제제로, 불가피하게 약물 내성과 질병 진행으로 이어진다. 오시머티닙은 3세대 EGFR TKI로서, 1- 및 2세대 EGFR-TKI에 의해 획득되는 내성을 유발하는 T790M 변이뿐만 아니라 EGFR TKI 감수성 증가 변이(L858R)를 선택적으로 억제한다. 환자들은 이 치료에 대해 일부 경우 2차 내성인 L858R/C797S 및 L858R/T790M/C797S를 발병시킨다. C797S 내성 변이를 표적으로 하는 특정 치료제에 대한 충족되지 않은 필요가 강하게 존재해 왔다. 또한 1세대 억제제(예: 게피티닙 및 에를로티닙)에서는 야생형(WT) EGFR을 억제함으로써 유발되는 독성이 빈번히 보고된다. 본 화합물 A는 L858 활성화 변이를 표적으로 하는 고(高) 변이 선택성을 지닌 4세대 알로스테릭 억제제로, EGFR WT에 영향을 주지 않으면서 모든 ATP 경쟁적 억제제와 비교해 유리한 특성을 보여, EGFR WT를 표적함에 따른 잠재적 독성을 회피할 수 있을 것으로 시사한다. 화합물 A는 L858R 활성화 변이 및 T790M과 C797S 내성 변이를 보유한 경우에 대해 단일 자리 나노몰 수준의 강력한 효능을 보였다. 종양 이식 마우스에 화합물 A를 경구 투여한 결과, 설계된 오시머티닙 내성 EGFRL858R/T790M/C797S 및 EGFRL858R/C797S CDX 모델에서 EGFR 경로를 억제함으로써, 잘 견딜 수 있는 용량에서 단독요법으로 유의한 항종양 활성을 나타냈다. 또한 화합물 A는 EGFRL858R/T790M CDX 모델에서 단독요법으로도 탁월한 효능을 보였다. 종합하면, 화합물 A는 체외 및 체내에서 ATP 경쟁적 EGFR TKI에 대한 획득 내성을 유발하는 L858R 활성화 변이( T790M, C797S, 및 T790M/C797S 포함 )에 대해 강력한 효능을 가진다. 전임상 자료에 근거하여, 화합물 A는 NSCLC 치료를 위한 L858R 활성화 변이를 표적으로 하는 변이 선택적 4세대 알로스테릭 억제제로서 경구 투여가 가능하며, 단독요법으로서 1차 치료 및 내성 상황에서 활성을 나타낼 잠재력이 있을 것으로 제시된다. 본 연구에서 기술된 전임상 자료는 EGFR L858R 활성화 변이를 가진 NSCLC 환자에서 화합물 A의 임상 개발을 지지한다. 인용 형식: Yeji Byeon, Seung Hee Jung, Daseul Yoon, Seock Yong Kang, Jiyeon Park, Hyeim Jo, Seong-Il Choi, Somyi Park, Seung-chul Lee, Yang Hun Tae, Tae Min Kim, Sung-Yup Cho, Soyeon Kim, Donghyun Ko, Dong-Kyu Kim, Dong-Wan Kim. Compound A, a fourth-generation allosteric inhibitor, a potent and highly selective EGFR with L858R activating and C797S resistance mutations for the treatment of NSCLC [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2022; 2022 Apr 8-13. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2022;82(12_Suppl):Abstract nr 5477.

BBT-176 처리 후, 단독 또는 세툭시맙(cetuximab)과 병용한 EGFR 19Del/T790M/C797S 변이를 갖는 Ba/F3 세포의 웨스턴 블롯.

EGFR 19Del/C797S (A) 및 EGFR 19Del/T790M/C797S (B) 변이체에서 BBT-176 내성 클론에 대해 osimertinib 유무에 따른 BBT-176의 성장 억제. C, BBT-176 내성 클론에서 osimertinib 유무에 따른 BBT-176의 IC50 값. nM 단위의 IC50 값은 3일 후 측정하였고, 세포 성장은 무처리 대조군 세포에 대한 상대적 비율로 나타냈다(평균 ± SD). 약어: BR(1/2), BBT-176-resistant (clone 1/2).

서론: 오시머티닙 및 백금 기반 화학요법 이후 질병이 진행한 EGFR 변이 NSCLC 환자에서의 치료 선택지는 제한적이다. 방법: CHRYSALIS-2 코호트 A는 오시머티닙 및 백금 기반 화학요법 이후 질병이 진행한 EGFR 엑손 19 결실 또는 L858R 변이 NSCLC 환자에서 아미반타맙(amivantamab)과 라제르티닙(lazertinib)의 병용을 평가하였다. 주요 평가변수는 연구자 평가 객관적 반응률(objective response rate, ORR)이었다. 환자들은 정맥 내 아미반타맙 1050 mg(≥ 80 kg인 경우 1400 mg)과 경구 라제르티닙 240 mg을 투여받았다. 결과: 코호트 A(N = 162)에서 연구자 평가 ORR은 28%(95% 신뢰구간[CI]: 22-36)였다. 맹검 독립 중앙 검토(blinded independent central review)로 평가한 ORR은 35%(95% CI: 27-42)였으며, 반응의 중앙 지속기간은 8.3개월(95% CI: 6.7-10.9)이었고 임상적 유익률(clinical benefit rate)은 58%(95% CI: 50-66)였다. 추적관찰 중앙값 12개월 시, 56명의 반응자 중 32명(57%)이 반응 지속기간 6개월 이상을 달성하였다. 맹검 독립 중앙 검토로 평가한 무진행생존기간(progression-free survival)의 중앙값은 4.5개월(95% CI: 4.1-5.8)이었고, 전체생존기간(overall survival)의 중앙값은 14.8개월(95% CI: 12.2-18.0)이었다. 기저 뇌 병변이 있으나 이전의 뇌 방사선치료 또는 수술 병력이 없는 7명의 환자에서 중추신경계 항종양 활성에 대한 예비적 근거가 보고되었다. 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA)에 대한 차세대 염기서열분석(next-generation sequencing)을 이용한 탐색적 바이오마커 분석에서는 EGFR 또는 MET 의존성 내성 여부와 관계없이 반응이 관찰되었다. 가장 흔한 이상반응은 발진(군집 용어; 81%), 주입관련 반응(infusion-related reaction, 68%), 조갑주위염(paronychia, 52%)이었다. 치료 관련 이상반응 중 가장 흔한 3등급 이상(≥ 3) 사건은 발진(군집 용어; 10%), 주입관련 반응(9%), 저알부민혈증(hypoalbuminemia, 6%)이었다. 결론: 치료 선택지가 제한된 환자에서 아미반타맙과 라제르티닙의 병용은 EGFR 또는 MET 관련 이상반응으로 특징지어지는 안전성 프로파일과 함께 항종양 활성을 보였다. 해당 안전성 프로파일은 전반적으로 관리 가능하였다.

목적: PD-L1을 표적으로 하는 면역치료는 절제 불가능한 III기 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서, 확정적 동시 화학방사선치료(cCRT) 후 무진행인 경우 예후를 개선한다. cCRT와 동시에 면역치료를 더 이른 시점에 투여하는 것은 추가적인 예후 개선을 가져올 수 있다. 방법: 적격 환자는 cCRT 시작 시점부터 두발루맙 또는 위약을 투여받도록 2:1 비율로 무작위 배정되었다. cCRT를 완료한 후 무진행 상태인 환자는 초기 무작위 배정(두발루맙 또는 위약)에 따라 진행이 확인될 때까지 유지 치료로 두발루맙 또는 위약(콘솔리데이션)을 투여받았다. 주요 평가변수는 눈가림 독립적 중앙 검토에 의한 무진행생존기간(PFS)이었다. 주요 2차 평가변수에는 객관적 반응률(ORR), 전체생존기간(OS), 24개월 생존 환자 비율(OS24), 안전성이 포함되었다. 결과: 두발루맙 대 위약에서 각각 최대 3등급 또는 4등급 이상사례(AE)는 53.4% 대 59.3%에서 발생했으며, 폐렴 또는 방사선 폐렴(그룹 용어)은 28.8%(≥3등급: 4.6%) 대 28.7%(≥3등급: 5.6%)에서 발생했다. 두발루맙 또는 위약 투여 중단으로 이어진 AE는 25.6% 대 12.0%였고, 치명적 AE는 13.7% 대 10.2%였다. 결론: 절제 불가능한 III기 NSCLC 환자에서 cCRT 시작 시점부터 투여한 두발루맙은 cCRT에 위약을 병용한 경우와 비교하여 추가적 이점을 입증하지 못했다. 확정적 cCRT 이후의 콘솔리데이션 두발루맙은 이러한 상황에서의 표준치료로 남아 있다.