1. T 세포 분호 억제 기능이 선행연구를 통해 검증된 유효물질에 대한 구조 최적화를 다음과 같은 ㅡ 전략으로 진행할 예정임. -기존의 thiadiazole 구조를 oxadiazole, triazole로 5각환의 구조-활성 관계를 연구 -Ar’ 구조: 헤테로원자2개를 포함한 imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole 및 헤테로원자 1개를 함유한 thiophene, furan, pyrrole 과 같은 5각환 및 pyridine과 같은 6각환으로 치환함. - Ar 와 R 위치에는 치환된 페닐, 헤테로방향족, 알킬, 시클로 알킬 등으로 치환하면서 다양한 유도 체를 합성할 계획임. - Y 링커: Ar기와 Ar’ 기 사이의 링커 또한 N, O, S와 같은 헤테로 원자로 치환하거나, methylene (CH2)기 및 carbonyl (C=O)기, ester, amide 기로 링커를 치환함. 또는 수소로 치환. - 약물성 특히 용해도와 대사안정성 증대를 위해서 Ar 또는 R 위치에는 극성 작용기를 포함한 치환 기도 장착할 예정 2. 연차별 연구 내용은 아래와 같음. O 1차년도 - 선도물질 scaffold 확립 Thiadiazole 구조의 변형체 합성, R 위치에 다양한 치환기를 도입한 화합물 합성, Ar 위치에 다양한 치환기를 도입한 화합물 합성을 시도함 -활성 및 독성 연구 T 세포 분화에 대한 영향 및 T 세포와 일반 정상 세포주 (예, HEK293 세포)에 대한 세포 독성을 측 정함. O 2차년도 - 구조 최적화 다양한 Ar 및 Ar' 그룹이 변형된 화합물 합성, Ar그룹과 Ar' 사이의 링커가 변화된 화합물을 합성 후 선도 물질 scaffold를 결정 -T 세포 분화 영향 평가 T 세포 분화에 관련된 다양한 파라미터를 조사 및 세포독성에 미치는 영향을 평가 -약물성 평가 용해도 및 대사안정성과 같은 기초 약물성 평가 O 3차년도 -기초 PK 실험 활성과 물성을 기반으로 선정된 화합물에 대한 기초적인 PK 파라미터 확보 -기전연구 JAK/STAT경로 및 RORgamma 경로에 대한 영향 분석 -구조 최적화 및 선도물질 선정 극성 치환기가 도입된 화합물 합성하여 라이브러리를 구축하고 기초적인 PK 데이터 및 활성, 독성, 기전등을 근거로 하여 선도물질을 선정 -동물 실험에서 유의성 확보 다발성 경화증 모델 및 염증성 장질환 모델에서 유효성 확보하고 기전 연구 및 신호전달 경로 에 대한 마커를 분석함.

1. T 세포 분호 억제 기능이 선행연구를 통해 검증된 유효물질에 대한 구조 최적화를 다음과 같은 ㅡ 전략으로 진행할 예정임. -기존의 thiadiazole 구조를 oxadiazole, triazole로 5각환의 구조-활성 관계를 연구 -Ar’ 구조: 헤테로원자2개를 포함한 imidazole, oxazole, thiazole, pyrazole 및 헤테로원자 1개를 함유한 thiophene, furan, pyrrole 과 같은 5각환 및 pyridine과 같은 6각환으로 치환함. - Ar 와 R 위치에는 치환된 페닐, 헤테로방향족, 알킬, 시클로 알킬 등으로 치환하면서 다양한 유도 체를 합성할 계획임. - Y 링커: Ar기와 Ar’ 기 사이의 링커 또한 N, O, S와 같은 헤테로 원자로 치환하거나, methylene (CH2)기 및 carbonyl (C=O)기, ester, amide 기로 링커를 치환함. 또는 수소로 치환. - 약물성 특히 용해도와 대사안정성 증대를 위해서 Ar 또는 R 위치에는 극성 작용기를 포함한 치환 기도 장착할 예정 2. 연차별 연구 내용은 아래와 같음. O 1차년도 - 선도물질 scaffold 확립 Thiadiazole 구조의 변형체 합성, R 위치에 다양한 치환기를 도입한 화합물 합성, Ar 위치에 다양한 치환기를 도입한 화합물 합성을 시도함 -활성 및 독성 연구 T 세포 분화에 대한 영향 및 T 세포와 일반 정상 세포주 (예, HEK293 세포)에 대한 세포 독성을 측 정함. O 2차년도 - 구조 최적화 다양한 Ar 및 Ar' 그룹이 변형된 화합물 합성, Ar그룹과 Ar' 사이의 링커가 변화된 화합물을 합성 후 선도 물질 scaffold를 결정 -T 세포 분화 영향 평가 T 세포 분화에 관련된 다양한 파라미터를 조사 및 세포독성에 미치는 영향을 평가 -약물성 평가 용해도 및 대사안정성과 같은 기초 약물성 평가 O 3차년도 -기초 PK 실험 활성과 물성을 기반으로 선정된 화합물에 대한 기초적인 PK 파라미터 확보 -기전연구 JAK/STAT경로 및 RORgamma 경로에 대한 영향 분석 -구조 최적화 및 선도물질 선정 극성 치환기가 도입된 화합물 합성하여 라이브러리를 구축하고 기초적인 PK 데이터 및 활성, 독성, 기전등을 근거로 하여 선도물질을 선정 -동물 실험에서 유의성 확보 다발성 경화증 모델 및 염증성 장질환 모델에서 유효성 확보하고 기전 연구 및 신호전달 경로 에 대한 마커를 분석함.