당뇨병은 완치가 불가능한 만성 질환으로, 혈관병증, 말초 신경병증, 발기부전(ED) 등 여러 합병증을 유발할 수 있다. 혈관내피성장인자 안지오포이에틴-티2(angiopoietin-Tie2) 신호전달 경로는 혈관 발달, 형성, 재형성 및 말초 신경 재생에 결정적인 역할을 한다. 따라서 티2 신호전달 경로를 활성화하는 전략들이 신경혈관 질환을 위한 잠재적 치료법으로 개발되어 왔다. 본 연구에서는 Ang-2 길항작용에 대한 저항성을 가지면서 Tie2 신호전달을 활성화할 뿐 아니라, 새로운 표적인 sushi repeat-containing protein X-linked 2(Srpx2)를 조절하는 인간 Tie2 작동성 항체(MT-100)를 개발하였다. 이러한 조절은 혈관 및 신경 세포의 생존을 촉진하고, 활성산소종(ROS) 생성 감소, PI3K/AKT/eNOS 신호전달 경로의 활성화, 신경영양인자(neurotrophic factors)의 발현 증가로 이어졌으며, 궁극적으로 당뇨병 마우스에서 발기부전을 완화하였다. 본 연구 결과는 MT-100이 당뇨병성 발기부전 치료를 위한 유망한 치료 전략임을 뒷받침하는 결정적 근거를 제공할 뿐만 아니라, 당뇨병과 관련된 다른 합병증에 대해서도 임상적 적용 가능성이 상당함을 시사한다.

주혈관 주위 섬유아세포는 발기부전의 기저 원인일 수 있다.

말초신경 손상 질환인 해면체신경 손상(cavernous nerve injury, CNI)은 전립선암 수술 및 기타 골반 수술로 인해 해면체의 해면성 혈관과 신경에 유기적 손상을 초래하여, 포스포디에스터레이스-5 억제제에 대한 반응을 유의하게 약화시킨다. 본 연구에서는 혈관신생을 촉진하고 당뇨병 쥐에서 발기를 개선하는 것으로 알려진 헴 결합 단백질 1(heme-binding protein 1, Hebp1)이 마우스 양측 CNI 모델에서 발기 기능에 미치는 역할을 조사하였다. 우리는 CNI 마우스에서 Hebp1의 강력한 신경혈관 재생 효과를 확인하였으며, 외인성으로 전달된 Hebp1이 해면체 내 내피-주변세포(endothelial-mural) 세포와 뉴런의 생존을 촉진함으로써 발기 기능을 개선함을 보여주었다. 또한 마우스 해면체의 주변세포(mouse cavernous pericyte, MCP) 유래 세포외소포가 내인성 Hebp1을 전달하여 CNI 마우스에서 신경혈관 재생을 촉진함을 추가로 확인하였다. 더 나아가 Hebp1은 클라우딘(claudin) 단백질군의 조절을 통해 혈관 투과성을 감소시킴으로써 이러한 효과를 매개하였다. 본 연구 결과는 신경혈관 재생 인자로서의 Hebp1에 대한 새로운 통찰을 제공하며, 다양한 말초신경 손상에 대한 잠재적 치료 적용 가능성을 보여준다.

-처리된 C2C12 근아세포. 우리의 결과는 멜라토닌과 운동 훈련이 SO로 유발된 골격근 기능장애를, 적어도 부분적으로는, 세포 노화를 억제하고 미토콘드리아 기능장애를 완화함으로써 SC 풀을 보존하여 완화함을 시사한다.

당뇨병은 완치가 불가능한 만성 질환으로, 혈관병증, 말초 신경병증, 발기부전(ED) 등 여러 합병증을 유발할 수 있다. 혈관내피성장인자 안지오포이에틴-티2(angiopoietin-Tie2) 신호전달 경로는 혈관 발달, 형성, 재형성 및 말초 신경 재생에 결정적인 역할을 한다. 따라서 티2 신호전달 경로를 활성화하는 전략들이 신경혈관 질환을 위한 잠재적 치료법으로 개발되어 왔다. 본 연구에서는 Ang-2 길항작용에 대한 저항성을 가지면서 Tie2 신호전달을 활성화할 뿐 아니라, 새로운 표적인 sushi repeat-containing protein X-linked 2(Srpx2)를 조절하는 인간 Tie2 작동성 항체(MT-100)를 개발하였다. 이러한 조절은 혈관 및 신경 세포의 생존을 촉진하고, 활성산소종(ROS) 생성 감소, PI3K/AKT/eNOS 신호전달 경로의 활성화, 신경영양인자(neurotrophic factors)의 발현 증가로 이어졌으며, 궁극적으로 당뇨병 마우스에서 발기부전을 완화하였다. 본 연구 결과는 MT-100이 당뇨병성 발기부전 치료를 위한 유망한 치료 전략임을 뒷받침하는 결정적 근거를 제공할 뿐만 아니라, 당뇨병과 관련된 다른 합병증에 대해서도 임상적 적용 가능성이 상당함을 시사한다.

주혈관 주위 섬유아세포는 발기부전의 기저 원인일 수 있다.

말초신경 손상 질환인 해면체신경 손상(cavernous nerve injury, CNI)은 전립선암 수술 및 기타 골반 수술로 인해 해면체의 해면성 혈관과 신경에 유기적 손상을 초래하여, 포스포디에스터레이스-5 억제제에 대한 반응을 유의하게 약화시킨다. 본 연구에서는 혈관신생을 촉진하고 당뇨병 쥐에서 발기를 개선하는 것으로 알려진 헴 결합 단백질 1(heme-binding protein 1, Hebp1)이 마우스 양측 CNI 모델에서 발기 기능에 미치는 역할을 조사하였다. 우리는 CNI 마우스에서 Hebp1의 강력한 신경혈관 재생 효과를 확인하였으며, 외인성으로 전달된 Hebp1이 해면체 내 내피-주변세포(endothelial-mural) 세포와 뉴런의 생존을 촉진함으로써 발기 기능을 개선함을 보여주었다. 또한 마우스 해면체의 주변세포(mouse cavernous pericyte, MCP) 유래 세포외소포가 내인성 Hebp1을 전달하여 CNI 마우스에서 신경혈관 재생을 촉진함을 추가로 확인하였다. 더 나아가 Hebp1은 클라우딘(claudin) 단백질군의 조절을 통해 혈관 투과성을 감소시킴으로써 이러한 효과를 매개하였다. 본 연구 결과는 신경혈관 재생 인자로서의 Hebp1에 대한 새로운 통찰을 제공하며, 다양한 말초신경 손상에 대한 잠재적 치료 적용 가능성을 보여준다.

-처리된 C2C12 근아세포. 우리의 결과는 멜라토닌과 운동 훈련이 SO로 유발된 골격근 기능장애를, 적어도 부분적으로는, 세포 노화를 억제하고 미토콘드리아 기능장애를 완화함으로써 SC 풀을 보존하여 완화함을 시사한다.

고농도 포도당 조건에서. 본 연구는 이 과정에서 Lcn2(lipocalin 2, Lcn2)가 PC-NV의 새로운 표적임을 확인하였으며, 이는 PC-NV가 MAP kinase 및 PI3K/Akt를 활성화하고 P53 신호전달 경로를 Lcn2 의존적으로 억제함으로써 혈관신생 및 신경 재생 효과를 나타냄을 보여준다. 본 연구 결과는 PC-NV가 당뇨병 조건에서 Lcn2 의존적 기전을 통해 신경혈관 재생과 발기 기능 회복을 촉진할 수 있음을 뒷받침하는 새롭고 결정적인 증거를 제공한다. 따라서 PC-NV의 국소 투여는 당뇨병성 ED 치료를 위한 유망한 치료 전략이 될 수 있다.

목적: 해면체 신경 손상(cavernous nerve injury, CNI)으로 유발된 발기부전(ED) 마우스에서 인슐린양 성장인자 결합단백질 5(insulin-like growth factor-binding protein 5, IGFBP5) 발현을 제거하는 것이 발기 기능을 개선하는 치료 잠재력을 가지는지 조사하고자 하였다. 대상 및 방법: 신경돌기(neurite) 성장도(outgrowth) 분석. 결과: CNI 이후 해면체 조직에서 IGFBP5 발현이 유의하게 증가하였으며, 7일째에 최고치에 도달하였다. 첫째, IGFBP5 발현을 제거(ablation)하면 지질다당류(lipopolysaccharide)에 노출되었을 때 MPG 및 DRG에서 신경돌기 분지가 촉진되었다. 둘째, CNI 유발 ED 마우스에서 IGFBP5 발현을 제거하면, 내피세포, 퍼리사이트 및 신경성 과정(neuronal processes)을 포함하는 신경혈관 구성요소가 증가함에 기인하여 발기 기능이 개선되었을 가능성이 있다. 셋째, CNI 유발 ED 마우스에서 IGFBP5 발현을 제거하면 세포 증식을 증가시키고, 세포사멸을 감소시키며, 반응성 산소종(Reactive oxygen species) 생성을 감소시켜 신경혈관 재생을 촉진하였다. 마지막으로, 웨스턴 블롯(western blot) 분석 결과 IGFBP5 제거는 JNK/c-Jun 신호전달 경로를 억제하고 PI3K/AKT 신호전달 경로를 활성화했으며, 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor) 및 신경영양인자(neurotrophic factor)의 발현을 증가시켰다. 결론: IGFBP5 발현 제거는 신경혈관 재생을 강화하고 궁극적으로 CNI 유발 ED 마우스의 발기 기능을 개선하였다.

전립선암은 전 세계 남성에서 두 번째로 흔한 악성 종양이며, 암 관련 사망의 여섯 번째 주요 원인이다. 근치적 전립선절제술(Radical prostatectomy, RP)은 국소성 전립선암의 표준 치료이지만, 수술은 흔히 수술 후 발기부전(erectile dysfunction, ED)을 초래한다. 수술 이후 포스포다이에스터레이스 5 억제제의 치료 효능이 저조하다는 점은 해면체신경 재생을 촉진하고 해당 환자들의 발기 기능을 개선하기 위한 새로운 치료법 개발의 필요성을 시사한다. 본 연구에서는 해면체신경 손상(cavernous nerve injury, CNI) 마우스에서 발기 기능 보존을 위한 헤파린 결합 표피성장인자 유사 성장인자(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor, HB-EGF)의 잠재력을 평가하고자 하였다. 그 결과, CNI 이후 발기조직에서 HB-EGF 발현이 1일째에 유의하게 감소함을 확인하였다. ex vivo 및 in vitro 연구에서는 HB-EGF가 주요 골반신경절 뉴라이트의 분지(sprouting)와 neuro-2a(N2a) 세포의 이동을 촉진함을 보여주었다. In vivo 연구에서는 외인성 HB-EGF 처치가 CNI 마우스의 발기 기능을 대조군(sham) 수준의 86.9%까지 유의하게 회복시켰다. 면역형광 염색 결과, 세포 증식을 유도하고 아폽토시스 및 반응성 산소종(reactive oxygen species, ROS) 생성은 감소시켜 벽세포(mural) 및 신경세포가 보존됨을 관찰하였다. 웨스턴 블롯 분석에서는 HB-EGF가 단백질 키나아제 B(protein kinase B)와 세포외 신호 조절 키나아제(extracellular signal-regulated kinase, ERK) 활성화를 상향 조절하고, 영양인자(neurotrophic factor) 발현을 증가시켰다. 종합하면, HB-EGF는 RP 수술 후 ED 치료를 위한 주요 유망 치료제이다.

배경 및 목적: 발기부전(ED)은 당뇨병 및 해면체 신경 손상을 포함한 다인성(다요인성) 원인을 갖는 흔한 남성 성기능 장애이다. 최근 단일세포 RNA 서열분석(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)의 발전은 해면체(corpus cavernosum) 내에서 상당한 세포 이질성이 존재하며, 특히 섬유아세포(FB) 하위 클러스터들 사이에서 그러함을 밝혀냈다. 본 리뷰의 목적은 이러한 FB 하위 클러스터와 그들의 세포외 소포(extracellular vesicles, EVs)가 ED의 병인과 잠재적 치료에서 수행하는 역할을 규명하는 것이다. 방법: 생리적 조건 및 ED-관련 조건에서 인간 및 마우스 해면체 조직을 분석하기 위해 scRNA-seq를 활용한 연구를 중심으로 포괄적인 문헌 고찰을 수행하였다. FB 하위 클러스터의 분류, 전사체(transcriptomic) 지형, 세포 간 상호작용에 관한 주요 발견을 종합하였고, 특히 FB 유래 EV의 섬유화 및 재생 역할에 주의를 기울였다. 핵심 내용 및 발견: 서로 구별되는 FB 하위 클러스터들이 확인되었으며, 이들은 친섬유화(profibrotic), 재생(regenerative) 및 신호전달(signaling) 관련 표현형을 나타냈다. 당뇨 및 해면체 신경 손상에 의해 유발된 ED 모델을 포함하여, 섬유화 FB 표현형의 유병률이 증가하는 것이 관찰되었고, 이는 구조적 붕괴와 기능 저하에 기여하였다. FB 유래 EV는 단거리/주위분비성(paracrine) 신호전달의 핵심 매개체로서 부각되었으며, 내피세포 및 평활근세포의 기능에 영향을 미치고, 면역 반응을 조절하며, 세포외기질(extracellular matrix) 리모델링을 조절하는 것으로 나타났다. EV의 치료적 투여는 전임상 ED 모델에서 유망한 재생 효과를 보였다. 결론: FB 하위 클러스터와 그들의 EV는 ED의 병태생리에서 중심적 역할을 하며, 해로운 기능과 수복적 기능 모두를 수행한다. 특정 FB 아집단(서브포퓰레이션)을 선택적으로 표적화하거나 FB 유래 EV의 치료적 특성을 활용하는 전략은, 특히 치료에 반응하지 않는 경우에서 ED 관리에 대한 혁신적인 접근이 될 수 있다.

배경: 골형성단백질 2 (Bone morphogenetic protein 2, BMP2)는 골형성단백질 계열(bone morphogenetic protein family) 내 핵심 동형이소폼으로서 혈관신생과 말초신경 재생을 촉진하는 데 중요한 역할을 하나, 신경인성 발기부전(ED)에서의 구체적 역할은 아직 불명확하다. 목적: 본 연구는 해면체신경 손상(cavernous nerve injury, CNI)으로 유도된 ED 마우스 모델에서, 외인성 재조합 BMP2 단백질의 투여가 발기 기능을 회복시키는 치료 효과를 탐색하고자 하였다. 방법: 12주령 수컷 C57BL/6 마우스를 사용하여 CNI 후 BMP2 발현 및 발기 기능을 평가하였다. 웨스턴 블롯과 면역형광 염색을 이용하여, 허위수술(sham)군 및 CNI 유발 ED군의 해면체(corpus cavernosum) 조직에서 BMP2 수준을 측정하였다. 발기 기능은 양측 해면체신경의 전기 자극을 통해 평가하였고, 이후 해면체내압(intracavernous pressure) 매개변수를 기록하였다. 기전 연구에는 면역형광 염색, 말단 데옥시뉴클레오티딜 전이효소 dUTP 닉 엔드 라벨링(terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick-end labeling, TUNEL) 분석, 그리고 웨스턴 블롯 분석을 포함하였다. 또한, 적출(ex vivo) 신경돌기 성장(neurite outgrowth) 분석을 위해 배근신경절(dorsal root ganglia, DRG) 및 주요골반신경절(major pelvic ganglia, MPG) 조직을 이용하였다. 결과: BMP2 발현은 CNI 마우스의 해면체에서 유의하게 감소하였다. 재조합 BMP2 단백질의 외인성 투여는 CNI 마우스에서 발기 기능을 효과적으로 향상시켰으며, 이는 해면체 내 내피세포, 평활근세포, 퍼이사이트(pericytes), 그리고 신경세포의 회복을 통해 이루어질 가능성이 있다. 면역형광 염색과 웨스턴 블롯 분석 결과, BMP2 처치는 해면체에서 내피세포 증식을 증가시키고 세포사멸을 감소시켜 혈관신생을 촉진함이 확인되었다. 더 나아가 적출 분석에서는 리포다당질(lipopolysaccharide, LPS)에 노출된 DRG 및 MPG 조직에서 BMP2가 신경돌기 분지(neurite sprouting)를 촉진함을 보여주었다. 기전 연구는 BMP2가 신경영양인자와 VEGF의 발현을 증가시키고, AKT/eNOS 신호전달 경로를 활성화함을 추가로 시사하였다. 임상적 함의: BMP2는 신경인성 ED 또는 기타 신경혈관 질환을 치료하기 위한 전략으로 사용될 수 있다. 강점과 제한점: BMP2는 혈관 및 신경 발달에서 이중 역할을 가진다. 본 연구는 신경인성 ED에서 BMP2의 역할을 전반적으로 평가하는 데 초점을 두었다. 향후 연구에서는 좌골신경 손상(sciatic nerve injury) 마우스 모델에서 BMP2의 신경 재생 효과와 새로운 신호전달 경로를 평가할 것이다. 혈관신생 인자로서의 특성을 고려할 때, 잠재적 부작용을 피하기 위해 용량 농도를 엄격히 통제해야 한다. 결론: 재조합 BMP2 단백질의 외인성 투여는 CNI 마우스에서 발기 기능을 유의하게 개선하였으며, 이는 BMP2가 신경인성 ED 치료를 위한 유망한 치료 후보임을 시사한다.