근위축성 측삭경화증(ALS)에는 150개 이상의 유전자가 관여하며, 초과산화물 불특정 1(superoxide dismutase 1, SOD1)은 가장 활발히 연구된 것들 중 하나이다. SOD1 유전자의 변이는 SOD1 효소를 암호화하는 유전자로, 가족성 ALS의 두 번째로 흔하고 연구가 많이 된 원인이다. SOD1은 어디에나 존재하는 동종이량체(호모디머) 금속효소로, 반응성 산소종에 대한 세포 방어에서 핵심적인 구성 요소를 이룬다. SOD1 효소에는 여러 변이가 있으며, 이들은 ALS에서 단백질의 오접힘(misfolding), 이량체화(dimerization) 불안정성, 그리고 응집(aggregate) 형성 증가를 유발한다. 그러나 SOD1 단량체의 이량체화에 관한 정보와, 병인성 변이가 이량체화 기작을 어떻게 교란하는지에 대한 기전적 토대는 부족한 실정이다. 본 연구에서는 WT와 세 가지 계면(interface) 기반 돌연변이 시스템(A4V, T54R, I113T)을 사용하여 마이크로초(microsecond) 규모의 분자 동역학(MD) 시뮬레이션을 수행함으로써, 계면 기반 변이가 SOD1 이량체화를 어떻게 손상시키는지 규명하고 해당 과정에 대한 기전적 이해를 제공하고자 하였다. 구조적 안정성 분석 결과, 돌연변이 시스템은 촉매 부위(catalytic sites)에서 서로 다른 양상으로 변화가 나타났으며, 이는 SOD1 효소의 안정성과 활성에 직접적으로 영향을 줄 수 있음을 시사한다. 동적 네트워크 분석과 주성분 분석(principal component analysis)을 바탕으로, 변이는 이량체 계면을 따라 상관된 운동(correlated motions)을 약화시키고 단백질의 순응(conformational) 거동을 변화시켜, 이량체 형성의 안정성을 약화시키는 것으로 확인되었다. 또한 시뮬레이션 결과, G51, D52, G114, I151, Q153과 같은 핵심 잔기(residues)가 이량체화 상호작용 네트워크(dimerization interaction network)를 형성하는 데 중요함이 확인되었는데, 이는 계면 돌연변이가 존재할 때 약화되거나 소실되었다. 더불어 돌연변이 시스템에 대한 표면 퍼텐셜(surface potential) 분석에서도 이량체화 퍼텐셜(dimerization potential)의 변화가 관찰되어, 불리한 이량체 형성(unfavorable dimer formation)을 나타냈다. 나아가 네트워크 분석을 통해 SOD1 신호전달(signal transduction)에 필요한 ‘핫스팟(hotspot) 잔기’들이 확인되었으며, 이들은 예상된 이량체화 계면이 아니라 촉매 부위에 놀랍게도 존재하는 것으로 밝혀졌다.

항암 펩타이드(ACP)는 건강한 세포에 대한 독성을 최소화하면서 암세포를 선택적으로 표적화할 수 있다는 점에서 강력한 치료제로 부상하고 있다. 그러나 암의 복잡한 분자적 기전을 바탕으로 하는 점 때문에 ACP의 정확한 전산 예측은 여전히 도전적이다. 본 연구에서는 ACP 예측을 향상시키기 위해 기계학습(ML)과 딥러닝(DL) 접근법을 결합한 혁신적 앙상블 프레임워크인 EnsemPred-ACP를 제안한다. 우리의 주요한 혁신은 ACP 식별에 필수적인 위치 특이적 패턴을 포착하기 위해 사전학습 단백질 임베딩을 보강하는 이진 프로파일 특성(binary profile features, BPF)을 도입한 것이다. 이 프레임워크는 이중 파이프라인 구조를 사용하였으며, ML 모델은 수작업으로 구성한 서열 특성과 임베딩을 처리한 반면, DL 모델은 BPF가 강화된 임베딩을 처리하였다. 독립 데이터셋으로 평가한 결과, EnsemPred-ACP는 정확도 0.863, 민감도 0.897, 특이도 0.830을 달성하였고, 이는 기존 방법들에 비해 특히 우수한 성능을 보였다. 또한 수신자조작특성곡선(ROC)의 곡선 아래 면적(AUROC) 0.93을 통해 강력한 일반화 성능을 나타냈다. 독립 데이터셋을 대상으로 수행한 절제(ablation) 연구에서는 BPF의 상당한 영향이 추가로 확인되었는데, ESM2 및 ProtT5 임베딩과 각각 결합할 때 예측 정확도가 2.5% 및 11.1% 향상되었다. 이러한 결과는 잠재적 치료 펩타이드를 정확히 식별하는 데 있어 통합 접근법의 효과를 입증하며, 펩타이드 기반 항암 치료제의 발전에 기여할 것으로 기대된다.