우리는 먼저 토끼에서 비강관삽입체(canalicular insert)의 약동학 연구를 검토하였고, 이는 해당 종에서의 다른 삽입체 연구에 적용될 수 있었다.

마이크로니들(microneedles, MNs)은 통증이 없고 환자 친화적인 약물 전달을 위한 유망한 해결책으로 부상하고 있다. MNs는 최소 침습성으로 치료 효과를 제공함으로써 환자의 고통을 줄인다. 그러나 중추신경계(CNS)로 약물을 지속적으로 전달하기 위해 MNs가 제안되어 왔음에도 불구하고, 기존의 경직형 MNs는 장시간 착용 시 불편감과 피로를 유발한다. 본 연구에서는 벌의 침(s stinger) 역학에서 영감을 받은 웨어러블 전기방사 웹 MNs(wearable electrospun web MNs, EW-MNs)를 개발하였다. 금속 MNs의 고정(접지)과 전기방사 섬유의 제어된 형성을 통해 피부 삽입 및 고정을 위한 EW-MNs를 제작하였다. 이후 침투 깊이와 약물 확산 성능을 평가하였다. 섬유 표면을 따라 지속적으로 약물이 전달되는 기능은 실제 치료 약물을 모사하는 형광 염료를 사용하여 검증하였다. 마지막으로 리바스티그민(rivastigmine)과 같은 CNS 표적 약물을 탑재한 EW-MNs의 치료 기전과 효능을 기니피그 모델에서 검증하여, 연속적이고 효과적인 CNS 질환 관리를 위한 잠재력을 확인하였다. in vitro 및 in vivo 평가 결과, AUC가 2.5배 증가하고 약물 확산 면적이 5배 확대되어, EW-MNs의 CNS로의 지속적 약물 전달에서의 효능이 입증되었다.

가역적 콜린에스터라제 억제제는 유기인 신경작용제 중독에 대한 예방적 및 치료적 결과를 개선하기 위해 연구되어 왔으며, 이에 수반되는 부작용을 보완하기 위해 프로시클리딘이 병용된다. 우리는 즉시 방출을 위한 크림 층과, 지속 방출을 위한 히알루론산 기반의 얇은 고체 층으로 구성된 미세침을 갖는 이중층 패치를 설계하였다. 리바스티그민과 프로시클리딘을 서로 다른 용량으로 두 층에 첨가하였고, 이들 약물의 경피 흡수를 기니피그를 대상으로 처음으로 탐색하였다. 또한 히알루론산의 함량과 미세침의 개수를 함께 평가하여 72시간 동안 두 약물의 목표 평균 혈중농도에 도달할 수 있는 최적의 패치를 결정하고자 하였다. 리바스티그민과 프로시클리딘의 혈장 농도는 검증된 HPLC-MS/MS 방법을 사용해 측정하였으며, 아세틸콜린에스터라제(AChE) 활성을 모니터링하고 혈장 리바스티그민 농도와 상관관계를 분석하였다. 두 약물 모두에 대한 전신 노출은 기니피그에서 성공적으로 특성화되었고, 미세침이 포함된 서로 다른 패치에 따라 변화가 유의미하게 나타났다. 리바스티그민 농도가 감소하더라도 AChE에 대한 억제 효과는 연장되었다. 마지막으로, 미세침이 포함된 이중층 패치의 제조가 제안되었으며, 본 연구 결과는 생화학적 무기에 대한 리바스티그민과 프로시클리딘의 예방적 및 치료적 효과를 설명하는 데 도움이 될 수 있을 것이다.

어류 비늘 및 돼지 피부로부터 제조한 콜라겐 가수분해물의 투여 후 체내에서 Gly-Pro-Hyp, Pro-Hyp, Gly-Pro와 같은 펩타이드에 대한 전신 노출이 보고되었음에도 불구하고, 개별 펩타이드의 약동학은 아직 알려져 있지 않다. 우리는 세 가지 펩타이드를 각각 정맥 내(5 mg/kg) 및 경구 위내(100 mg/kg) 경로로 랫트에 투여한 뒤, 전신 노출과 요 배설을 모니터링하였다. 생물학적 시료에 포함된 펩타이드는 액체크로마토그래피/탠덤 질량분석법으로 분석하였다. Gly-Pro-Hyp는 Pro-Hyp에 비해 1차 통과 대사가 더 높은 경향을 보였으며, Gly-Pro-Hyp와 Pro-Hyp의 절대 경구 생체이용률은 각각 4.4%와 19.3%였다. Gly-Pro의 전신 순환 내 농도는 매우 낮았다. Gly-Pro-Hyp로부터 생체 내에서 전환된 Pro-Hyp는 경구 투여 시 Pro-Hyp 단독 투여와 유사하게 거동하였다. 흡수 속도보다 제거 속도가 훨씬 빠른 flip-flop kinetics(제거속도 ≫ 흡수속도)가 관찰되었는데, 이는 수송체 매개에 의한 느린 흡수를 반영하는 것으로 추정된다. 경구 투여 시 Gly-Pro-Hyp와 Pro-Hyp에서 이중 피크 현상이 관찰되었으며, 정맥 내 투여 후 각각의 용량 중 5.9% ± 2.6% 및 1.9% ± 0.3%가 요로 배설되었다. 또한 Gly-Pro의 요 배출 회수율은 정맥 내 투여 용량의 0.4% ± 0.5%로 제한되었다. 본 연구는 Gly-Pro-Hyp, Pro-Hyp, Gly-Pro에 대한 체내 개별 약동학을 최초로 제시하는 것이다.

제네릭 의약품은 브랜드 의약품에 비해 비용 효율적인 대안을 제공하면서도 안전성과 유효성의 비교 가능성을 보장한다. 그러나 좁은 치료역(therapeutic) 지수 약물(NTIDs)은 치료 농도와 독성 농도 사이의 여유가 좁아 정밀한 투여가 필요하므로 추가적인 규제상의 과제를 야기한다. 제네릭 NTIDs의 상호교환성(interchangeability)에 대한 우려는 NTID에 대한 정의, 생물학적 동등성(BE) 기준, 그리고 규제 접근법에 있어서의 국제적 변동으로 인해 더욱 증폭된다. 본 체계적 문헌고찰은 ICH M13C 지침의 개발을 뒷받침하고 제네릭 NTIDs에 대한 평가 기준의 글로벌 조화를 촉진하기 위해, 주요 권역의 NTID 관련 규제 프레임워크를 비교한다. 5개 ICH 회원국(미국[US], 유럽연합[EU], 일본, 캐나다, 대한민국)에서의 NTID 관련 규제 프레임워크를 대상으로 포괄적인 비교 분석을 수행했으며, 참고 국가로 이집트, 요르단, 사우디아라비아를 포함하였다. 자료는 문헌 검색 및 공식 규제 자료에서 수집하였고, NTID의 정의, BE 기준, NTID 목록에 초점을 두었다. 규제 간의 현저한 차이가 관찰되었다. 대한민국은 NTID 정의에 정량적 약리학적 및 독성학적 기준을 독특하게 통합한다. 미국은 완전 반복 설계, 기준-스케일 평균 생물학적 동등성(RSABE), 그리고 변동성 평가를 활용하여 가장 엄격한 NTID BE 기준을 적용한다. 모든 5개 핵심 국가에서 NTID로 분류되는 약물은 사이클로스포린(cyclosporine)과 타크롤리무스(tacrolimus)뿐이다. NTID 목록 및 평가 기준의 변동은 글로벌 조화 노력에 복잡성을 더한다. 제네릭 NTIDs의 일관된 평가와 안전한 국제적 사용을 달성하기 위해서는 정의, BE 기준, NTID 목록에 대한 글로벌 정렬이 필요하다. 본 고찰은 실제 세계(real-world) 데이터를 규제 의사결정에 통합하는 것을 뒷받침하며, ICH M13C 지침의 진전을 도모한다.

생체 내 비교 약동학 연구와 체외 용출 시험을 기반으로 한 임상에서.

프로폴리스(propـolis)는 꿀벌이 다양한 식물 유래 물질을 혼합하여 만들어내는 천연 수지성 물질이다. 프로폴리스는 다양한 유익한 생물학적 활성 범위로 인해 기능성 식품으로 널리 인식되어 왔다. 그러나 아토피 피부염(AD)에 대해 프로폴리스를 섭취했을 때의 치료 효과는 아직까지 대부분 알려져 있지 않다. 본 연구는 AD에 대한 프로폴리스의 잠재적 효능을 조사하고, 활성 화합물뿐 아니라 직접적인 분자 표적을 탐색하고자 하였다. HaCaT 각질형성세포에서 프로폴리스는 TNF-α에 의해 유도된 인터루킨(interleukin, IL)-6 및 IL-8의 분비를 억제하였다. 또한 단핵구 유주단백질-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)과 대식세포 유래 케모카인(macrophage-derived chemokine, MDC) 등 케모카인의 감소를 유도하면서, 장벽 단백질인 필라그린(filaggrin)과 인볼루크린(involucrin)의 수준을 회복시켰다. 프로폴리스는 AD 유사 사람 피부에서도 유사한 효과를 보였으며, AD 관련 지표의 억제와 장벽 단백질의 회복을 유발하였다. DNCB로 유도한 마우스에서 프로폴리스의 경구 투여는 AD 증상을 완화하고 장벽 기능을 개선했으며, 긁는 횟수와 경피 수분 손실(transepidermal water loss, TEWL)을 감소시켰다. 아울러 프로폴리스는 마우스 등피부(dorsal skin)에서 AD 관련 지표의 mRNA 수준을 역전시켰다. 이러한 효과는 프로폴리스의 주요 성분들을 비교하여 동정한 활성 화합물인 카페산 페네틸 에스터(caffeic acid phenethyl ester, CAPE)에 의해 매개되는 것으로 해석되었다. 기전 연구에서는 CAPE 및 프로폴리스가 MKK4를 직접적이고 선택적으로 표적화할 수 있음을 확인하였다. 종합하면, 본 연구 결과는 프로폴리스가 AD 치료를 위한 기능성 식품의 유효한 제제로 사용될 수 있음을 시사한다.

우리는 먼저 토끼에서 비강관삽입체(canalicular insert)의 약동학 연구를 검토하였고, 이는 해당 종에서의 다른 삽입체 연구에 적용될 수 있었다.

마이크로니들(microneedles, MNs)은 통증이 없고 환자 친화적인 약물 전달을 위한 유망한 해결책으로 부상하고 있다. MNs는 최소 침습성으로 치료 효과를 제공함으로써 환자의 고통을 줄인다. 그러나 중추신경계(CNS)로 약물을 지속적으로 전달하기 위해 MNs가 제안되어 왔음에도 불구하고, 기존의 경직형 MNs는 장시간 착용 시 불편감과 피로를 유발한다. 본 연구에서는 벌의 침(s stinger) 역학에서 영감을 받은 웨어러블 전기방사 웹 MNs(wearable electrospun web MNs, EW-MNs)를 개발하였다. 금속 MNs의 고정(접지)과 전기방사 섬유의 제어된 형성을 통해 피부 삽입 및 고정을 위한 EW-MNs를 제작하였다. 이후 침투 깊이와 약물 확산 성능을 평가하였다. 섬유 표면을 따라 지속적으로 약물이 전달되는 기능은 실제 치료 약물을 모사하는 형광 염료를 사용하여 검증하였다. 마지막으로 리바스티그민(rivastigmine)과 같은 CNS 표적 약물을 탑재한 EW-MNs의 치료 기전과 효능을 기니피그 모델에서 검증하여, 연속적이고 효과적인 CNS 질환 관리를 위한 잠재력을 확인하였다. in vitro 및 in vivo 평가 결과, AUC가 2.5배 증가하고 약물 확산 면적이 5배 확대되어, EW-MNs의 CNS로의 지속적 약물 전달에서의 효능이 입증되었다.

가역적 콜린에스터라제 억제제는 유기인 신경작용제 중독에 대한 예방적 및 치료적 결과를 개선하기 위해 연구되어 왔으며, 이에 수반되는 부작용을 보완하기 위해 프로시클리딘이 병용된다. 우리는 즉시 방출을 위한 크림 층과, 지속 방출을 위한 히알루론산 기반의 얇은 고체 층으로 구성된 미세침을 갖는 이중층 패치를 설계하였다. 리바스티그민과 프로시클리딘을 서로 다른 용량으로 두 층에 첨가하였고, 이들 약물의 경피 흡수를 기니피그를 대상으로 처음으로 탐색하였다. 또한 히알루론산의 함량과 미세침의 개수를 함께 평가하여 72시간 동안 두 약물의 목표 평균 혈중농도에 도달할 수 있는 최적의 패치를 결정하고자 하였다. 리바스티그민과 프로시클리딘의 혈장 농도는 검증된 HPLC-MS/MS 방법을 사용해 측정하였으며, 아세틸콜린에스터라제(AChE) 활성을 모니터링하고 혈장 리바스티그민 농도와 상관관계를 분석하였다. 두 약물 모두에 대한 전신 노출은 기니피그에서 성공적으로 특성화되었고, 미세침이 포함된 서로 다른 패치에 따라 변화가 유의미하게 나타났다. 리바스티그민 농도가 감소하더라도 AChE에 대한 억제 효과는 연장되었다. 마지막으로, 미세침이 포함된 이중층 패치의 제조가 제안되었으며, 본 연구 결과는 생화학적 무기에 대한 리바스티그민과 프로시클리딘의 예방적 및 치료적 효과를 설명하는 데 도움이 될 수 있을 것이다.

어류 비늘 및 돼지 피부로부터 제조한 콜라겐 가수분해물의 투여 후 체내에서 Gly-Pro-Hyp, Pro-Hyp, Gly-Pro와 같은 펩타이드에 대한 전신 노출이 보고되었음에도 불구하고, 개별 펩타이드의 약동학은 아직 알려져 있지 않다. 우리는 세 가지 펩타이드를 각각 정맥 내(5 mg/kg) 및 경구 위내(100 mg/kg) 경로로 랫트에 투여한 뒤, 전신 노출과 요 배설을 모니터링하였다. 생물학적 시료에 포함된 펩타이드는 액체크로마토그래피/탠덤 질량분석법으로 분석하였다. Gly-Pro-Hyp는 Pro-Hyp에 비해 1차 통과 대사가 더 높은 경향을 보였으며, Gly-Pro-Hyp와 Pro-Hyp의 절대 경구 생체이용률은 각각 4.4%와 19.3%였다. Gly-Pro의 전신 순환 내 농도는 매우 낮았다. Gly-Pro-Hyp로부터 생체 내에서 전환된 Pro-Hyp는 경구 투여 시 Pro-Hyp 단독 투여와 유사하게 거동하였다. 흡수 속도보다 제거 속도가 훨씬 빠른 flip-flop kinetics(제거속도 ≫ 흡수속도)가 관찰되었는데, 이는 수송체 매개에 의한 느린 흡수를 반영하는 것으로 추정된다. 경구 투여 시 Gly-Pro-Hyp와 Pro-Hyp에서 이중 피크 현상이 관찰되었으며, 정맥 내 투여 후 각각의 용량 중 5.9% ± 2.6% 및 1.9% ± 0.3%가 요로 배설되었다. 또한 Gly-Pro의 요 배출 회수율은 정맥 내 투여 용량의 0.4% ± 0.5%로 제한되었다. 본 연구는 Gly-Pro-Hyp, Pro-Hyp, Gly-Pro에 대한 체내 개별 약동학을 최초로 제시하는 것이다.