천식은 폐에서의 만성적이고 알레르기성 염증으로, 주로 집먼지진드기(HDM)에 의해 발생한다. 최근 연구에서는 Der p 38 및 Der f 38(Dermatophagoides pteronyssinus 및 D. farinae 각각)이 HDM의 핵심 알레르겐임이 보고되었다. 본 연구는 천식 유사 마우스 모델에서 Der p 38과 Der f 38의 서로 다른 알레르기 효과를 규명하고자 하였다. Der p 38과 Der f 38을 비강 내 투여하여 호중구의 폐 침윤을 유도하였으며, Der p 38 노출 후에 더 강한 침윤이 관찰되었다. Der p 38을 비강 내 및 복강 내 투여하면 폐에서 호중구와 호산구의 침윤이 유도되었는데, 이는 Der f 38 투여 후 나타난 효과와 유사하였다. 비만세포의 수는 증가하였으나 두 알레르겐 간의 효과에는 유의한 차이가 없었다. TLR4 결손 BALB/c 마우스에서는 Der p 38과 Der f 38이 호중구, 호산구 및 비만세포의 침윤에 영향을 주지 못하였다. 또한 Der p 38과 Der f 38에 의해 유도된 알레르기성 반응은 Der p38+/Der f 38+ 천식 대상자의 호염기구에서 유사하였으나, Der p38+/Der f 38+ 알레르기 환자에서는 Der f 38이 Der p 38보다 호염기구에서 더 강한 알레르기성을 나타내었다. 이러한 결과는 서로 다른 종에서 유래한 유사 알레르겐 성분이 알레르기 질환의 병인에 기여하는 역할을 이해하는 데 도움이 된다.

영양인자 Neuregulin-1(NRG-1)은 말초신경계의 발달과 신경 손상의 회복에 중요한 역할을 한다. 구조세포로부터 사이토카인이 분비되는 과정에 의해 호중구 사멸이 조절되는 것은 천식을 포함한 염증성 질환에서 중요한 과정이다. 본 연구는 인간 폐 상피세포 BEAS-2B 세포에서 사이토카인 분비의 조절을 통해 나타나는 호중구 사멸의 변화와 NRG-1의 관련성을 조사하고자 하였다. 종양괴사인자-알파(TNF-) 및 인터페론-감마(IFN-)는 인터루킨(IL)-6, IL-8 및 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1)의 분비 증가를 유도하였다. NRG-1 단독 처치는 IL-6, IL-8 및 MCP-1의 분비에 영향을 주지 않았다. 그러나 TNF- 및 IFN-에 NRG-1을 병용 투여한 경우, TNF- 및 IFN-에 의해 증가된 IL-6, IL-8 및 MCP-1의 분비가 억제되었다. NRG-1 처리는 호중구 사멸에 직접적인 영향을 주지 않았다. TNF- 및 IFN-에 NRG-1을 병용 투여한 것은 TNF- 및 IFN-에 의한 호중구 사멸 억제에 효과적이지 않았다. TNF- 및 IFN-에 NRG-1을 병용 처리한 뒤 BEAS-2B 세포의 상등액은, TNF- 및 IFN-으로 처리한 상등액으로 인해 유발된 호중구 사멸 억제를 억제하였다. 종합하면, NRG-1은 사이토카인 분비와 호중구 사멸을 조절함으로써 염증성 환경에서 항염증 효과를 나타낸다.

S100 계열 단백질은 암세포의 아폽토시스(apoptosis)와 염증성 매개인자를 유도하는 역할을 한다. 본 연구는 인간 FIP1L1-PDGFR 양성 호산구성 백혈병 세포에서 S100A8 및 S100A9가 유발하는 친아폽토시스(pro-apoptotic) 기전을 조사하였다. S100A8과 S100A9는 시간 및 농도 의존적인 방식으로 EoL-1 세포의 사멸을 유도하였다. S100A8과 S100A9 처리 후 PDGFR이 감소함에 따라 PDGFR의 활성화는 억제되었다. 번역 억제제인 사이클로헥시미드(cycloheximide)는 1시간부터 5시간까지 PDGFR 발현을 억제하였으며, S100A8과 S100A9의 병용처리는 발현 감소를 더욱 증강시켰다. EoL-1 및 이마티닙(imatinib) 내성(EoL-1-IR) 세포에서 S100A8과 S100A9 처리 후 STAT5의 인산화 및 발현이 감소하였다. S100A8과 S100A9는 EoL-1 세포의 화학주성(chemotaxis)을 유도하였으나, EoL-1-IR의 화학유인(chemoattraction)에 영향을 주지 않았다. 이러한 결과는 S100 계열 단백질에 의한 세포 사멸 기전을 시사하며, S100A8과 S100A9를 이용한 백혈병 치료의 개발 가능성을 보여준다.

융합 유전자. 본 연구에서는 FIP1L1-PDGFRα+ 호산구성 세포 및 과호산구증 환자 세포에서 S100A8과 S100A9의 친세포자멸사( pro-apoptotic ) 기전을 조사하였다. S100A8과 S100A9는 TLR4를 통해 FIP1L1-PDGFRα+ EoL-1 세포의 세포자멸사를 유도한다. S100A8 및 S100A9에 노출된 후 표면 TLR4 발현은 증가하였으나, 총 TLR4 발현은 감소하였다. S100A8과 S100A9는 FIP1L1-PDGFRα mRNA 및 단백질 발현을 하향조절함으로써 FIP1L1-PDGFRα 매개 신호전달 경로를 억제하고, caspase 9/3 경로 및 Bcl 계열 단백질을 조절하여 세포자멸사를 유발하였다. 또한 S100A8과 S100A9는 이마티닙 내성 EoL-1 세포(EoL-1-IR)에서도 세포자멸사를 유도하였다. S100A8과 S100A9는 NOD-SCID 마우스에서 이종이식된 EoL-1 및 EoL-1-IR 세포의 종양 진행을 차단하였고, 과호산구증후군 및 만성 호산구성 백혈병으로부터 유래한 호산구의 세포자멸사도 유발하였다. 이러한 결과는 혈액종양의 병인 및 치료 기전에서 S100A8과 S100A9의 점진적 이해에 기여할 수 있을 것으로 생각된다.

S100A8은 염증 반응에서 필수적인 인자 역할을 한다. 단핵구의 사이토카인 방출과 호중구 사멸의 조절은 알레르기 병인의 중요한 단계이다. 본 연구는 S100A8에 의한 단핵구의 사이토카인 방출과 호중구 사멸 사이의 관련성을 규명하고자 한다. S100A8은 정상 및 알레르기 대상자의 단핵구에서 IL-6 및 IL-8의 방출을 증강시켰다. 정상 및 알레르기 단핵구의 상등액을 S100A8으로 처리한 경우, caspase 9 및 caspase 3의 활성화를 억제함으로써 호중구 사멸을 차단하였다. S100A8에 의해 유도된 분비 신호는 TLR4, Src 계열 단백질, PKC, ERK1/2, p38 MAPK, JNK 및 NF-B에 관여한다. 이러한 결과는 S100A8, 단핵구, 호중구와 관련된 염증 반응을 규명함으로써 알레르기성 질환의 복잡한 병인 이해에 기여할 수 있을 것이다.

아토피 피부염(AD)은 피부 염증과 장벽 기능 장애를 포함하는 만성 재발성 소양성 질환이다. 집먼지진드기는 아토피 피부염의 발달을 증진시키는 주요 알레르겐이다. 우리는 최근 우리에 의해 확인된 Der p 38에 의한 AD의 병인 기전을 규명하고자 하였다. AD 대상자에서 Der p 38에 대한 IgE 반응 빈도는 피부단자시험에서 52.6%(10/19), 도트 블롯 분석에서 57.9%(11/19)였다. 사람 각질형성세포 HaCaT 세포에서 Der p 38은 필라그린 발현의 손상을 유발하였고, TLR4, PI3K, AKT, c-Jun N-terminal kinase(JNK) 및 NF-κB 경로를 통해 IL-6, IL-8 및 MCP-1과 같은 친염증성 사이토카인을 유도하였다. Der p 38 처리 세포의 상등액은 필라그린 발현을 억제하고 호중구의 apoptosis를 차단하였다. 호중구에서 Der p 38이 방출한 분자의 항-아포토시스 효과는 caspase 9/3 경로의 억제와 MCL-1 발현 증가, BCL-2/BAX 발현 비율 증가에 의해 달성되었다. C57BL/6 야생형(WT) 마우스에서 Der p 38은 AD 유사 피부 병변을 용량 의존적으로 증가시켰으며, 총 IgE 및 Der p 38 특이 IgE의 발현을 증가시켰다. 또한 Der p 38은 피부 장벽 단백질의 발현을 감소시키고 JNK 활성을 유도하였다. 그러나 피부를 통한 Der p 38 노출 이후 관찰된 AD 유사 특징은 WT 군에 비해 TLR4 결손(KO) 군에서 감소한 것으로 나타났다. WT 마우스에서는 호중구, 호산구 및 비만세포의 피부 침윤이 증가하였으나, TLR4 KO 마우스에서는 이러한 현상이 나타나지 않았다. 이러한 결과는 Der p 38이 피부 장벽 단백질을 낮추고 염증성 세포를 증가시킴으로써 AD를 유발하는 새로운 진드기 알레르겐임을 시사한다. 본 연구의 결과는 AD의 병인 기전을 규명하는 데 필요한 기반을 마련하였다.

천식은 폐에서의 만성적이고 알레르기성 염증으로, 주로 집먼지진드기(HDM)에 의해 발생한다. 최근 연구에서는 Der p 38 및 Der f 38(Dermatophagoides pteronyssinus 및 D. farinae 각각)이 HDM의 핵심 알레르겐임이 보고되었다. 본 연구는 천식 유사 마우스 모델에서 Der p 38과 Der f 38의 서로 다른 알레르기 효과를 규명하고자 하였다. Der p 38과 Der f 38을 비강 내 투여하여 호중구의 폐 침윤을 유도하였으며, Der p 38 노출 후에 더 강한 침윤이 관찰되었다. Der p 38을 비강 내 및 복강 내 투여하면 폐에서 호중구와 호산구의 침윤이 유도되었는데, 이는 Der f 38 투여 후 나타난 효과와 유사하였다. 비만세포의 수는 증가하였으나 두 알레르겐 간의 효과에는 유의한 차이가 없었다. TLR4 결손 BALB/c 마우스에서는 Der p 38과 Der f 38이 호중구, 호산구 및 비만세포의 침윤에 영향을 주지 못하였다. 또한 Der p 38과 Der f 38에 의해 유도된 알레르기성 반응은 Der p38+/Der f 38+ 천식 대상자의 호염기구에서 유사하였으나, Der p38+/Der f 38+ 알레르기 환자에서는 Der f 38이 Der p 38보다 호염기구에서 더 강한 알레르기성을 나타내었다. 이러한 결과는 서로 다른 종에서 유래한 유사 알레르겐 성분이 알레르기 질환의 병인에 기여하는 역할을 이해하는 데 도움이 된다.

영양인자 Neuregulin-1(NRG-1)은 말초신경계의 발달과 신경 손상의 회복에 중요한 역할을 한다. 구조세포로부터 사이토카인이 분비되는 과정에 의해 호중구 사멸이 조절되는 것은 천식을 포함한 염증성 질환에서 중요한 과정이다. 본 연구는 인간 폐 상피세포 BEAS-2B 세포에서 사이토카인 분비의 조절을 통해 나타나는 호중구 사멸의 변화와 NRG-1의 관련성을 조사하고자 하였다. 종양괴사인자-알파(TNF-) 및 인터페론-감마(IFN-)는 인터루킨(IL)-6, IL-8 및 단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1)의 분비 증가를 유도하였다. NRG-1 단독 처치는 IL-6, IL-8 및 MCP-1의 분비에 영향을 주지 않았다. 그러나 TNF- 및 IFN-에 NRG-1을 병용 투여한 경우, TNF- 및 IFN-에 의해 증가된 IL-6, IL-8 및 MCP-1의 분비가 억제되었다. NRG-1 처리는 호중구 사멸에 직접적인 영향을 주지 않았다. TNF- 및 IFN-에 NRG-1을 병용 투여한 것은 TNF- 및 IFN-에 의한 호중구 사멸 억제에 효과적이지 않았다. TNF- 및 IFN-에 NRG-1을 병용 처리한 뒤 BEAS-2B 세포의 상등액은, TNF- 및 IFN-으로 처리한 상등액으로 인해 유발된 호중구 사멸 억제를 억제하였다. 종합하면, NRG-1은 사이토카인 분비와 호중구 사멸을 조절함으로써 염증성 환경에서 항염증 효과를 나타낸다.

S100 계열 단백질은 암세포의 아폽토시스(apoptosis)와 염증성 매개인자를 유도하는 역할을 한다. 본 연구는 인간 FIP1L1-PDGFR 양성 호산구성 백혈병 세포에서 S100A8 및 S100A9가 유발하는 친아폽토시스(pro-apoptotic) 기전을 조사하였다. S100A8과 S100A9는 시간 및 농도 의존적인 방식으로 EoL-1 세포의 사멸을 유도하였다. S100A8과 S100A9 처리 후 PDGFR이 감소함에 따라 PDGFR의 활성화는 억제되었다. 번역 억제제인 사이클로헥시미드(cycloheximide)는 1시간부터 5시간까지 PDGFR 발현을 억제하였으며, S100A8과 S100A9의 병용처리는 발현 감소를 더욱 증강시켰다. EoL-1 및 이마티닙(imatinib) 내성(EoL-1-IR) 세포에서 S100A8과 S100A9 처리 후 STAT5의 인산화 및 발현이 감소하였다. S100A8과 S100A9는 EoL-1 세포의 화학주성(chemotaxis)을 유도하였으나, EoL-1-IR의 화학유인(chemoattraction)에 영향을 주지 않았다. 이러한 결과는 S100 계열 단백질에 의한 세포 사멸 기전을 시사하며, S100A8과 S100A9를 이용한 백혈병 치료의 개발 가능성을 보여준다.

융합 유전자. 본 연구에서는 FIP1L1-PDGFRα+ 호산구성 세포 및 과호산구증 환자 세포에서 S100A8과 S100A9의 친세포자멸사( pro-apoptotic ) 기전을 조사하였다. S100A8과 S100A9는 TLR4를 통해 FIP1L1-PDGFRα+ EoL-1 세포의 세포자멸사를 유도한다. S100A8 및 S100A9에 노출된 후 표면 TLR4 발현은 증가하였으나, 총 TLR4 발현은 감소하였다. S100A8과 S100A9는 FIP1L1-PDGFRα mRNA 및 단백질 발현을 하향조절함으로써 FIP1L1-PDGFRα 매개 신호전달 경로를 억제하고, caspase 9/3 경로 및 Bcl 계열 단백질을 조절하여 세포자멸사를 유발하였다. 또한 S100A8과 S100A9는 이마티닙 내성 EoL-1 세포(EoL-1-IR)에서도 세포자멸사를 유도하였다. S100A8과 S100A9는 NOD-SCID 마우스에서 이종이식된 EoL-1 및 EoL-1-IR 세포의 종양 진행을 차단하였고, 과호산구증후군 및 만성 호산구성 백혈병으로부터 유래한 호산구의 세포자멸사도 유발하였다. 이러한 결과는 혈액종양의 병인 및 치료 기전에서 S100A8과 S100A9의 점진적 이해에 기여할 수 있을 것으로 생각된다.