코로나19에 대한 전 세계적으로 효과적인 백신의 개발은 특히 바이러스 단백질의 면역우세하지만 변동성이 큰 부위에서 B-세포 반응을 그 보존된 영역으로 전환하는 데 있어 중대한 과제를 안고 있다. 이를 해결하기 위해 고전적 B-세포 에피토프 예측, 단백질-항체 클러스터 도킹, 30명의 백신 접종자 및 회복자에서의 항체 역가 분석을 통합한 전략을 수행한다. 그 결과, BALB/c 마우스에서 강력한 항체 반응을 유도할 수 있고, 알파, 베타, 감마, 델타, 오미크론을 포함한 주요 우려 변이의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 의사바이러스를 효과적으로 중화하는 안정적인 면역우세 및 면역보급성 B-세포 에피토프가 도출된다. 보다 폭넓은 T-세포 기반 면역 반응을 달성하기 위해, 고전적 T-세포 에피토프 예측, 차등주사형 형광분석(differential scanning fluorimetry), 펩타이드-MHC 구조 분석을 통합하여 다면성(promiscuous) T-세포 에피토프를 규명한다. 보존된 MHC-앵커 잔기를 갖는 고유 펩타이드가 확인되며, 이는 MHC-I 및 MHC-II 다양한 하플로타입에 대한 결합을 가능하게 한다. 이러한 펩타이드는 사람 말초혈액 단핵세포에서 강한 인터페론 감마 반응을 유도하고, BALB/c 마우스에서 CD4+ 및 CD8+ T-세포를 모두 활성화함으로써 종 간(cross-species) 효능을 입증한다. 종합하면, 본 연구 결과는 광범위하고 강력한 체액성 및 세포성 면역 반응을 유도하기 위해 면역우세/면역보급성 B-세포 에피토프와 다면성(promiscuous) T-세포 에피토프를 표적하는 혁신적인 백신 전략의 중요성을 강조한다.

배경 및 목적: 대사이상연관 지방간질환(MASLD)은 지방간부터 지방간염(steatohepatitis)에 이르기까지 다양한 연속 스펙트럼의 간 질환을 포괄한다. MASLD의 발생과 진행에 관여하는 유전적, 후성유전적, 환경적 요인들의 복잡한 상호작용은 여전히 명확히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 MASLD의 진행 전반에 걸친 유전체 및 전사체(transcriptomic) 변화에 대한 통합적 이해를 도모하고자 하였다. 방법 및 결과: MASLD 간 조직 샘플에 대해 RNA-Seq 분석(n = 146) 및 전장엑솜염기서열분석(whole-exome sequencing, n = 132)을 수행한 결과, MASLD의 3가지 전사체 아형(G1-G3)을 확인하였으며, 이들은 질환의 병리학적 및 분자적 진행이 단계적으로 이루어지는 양상으로 특징지어졌다. 이 아형들을 구분하는 핵심 특징으로 대식세포(macrophage) 주도의 염증 활성화가 확인되었다. 이러한 아형 구분을 매개하는 대식세포 간 상호작용은 dsDNA 센서 IFI16의 발현 및 유전적 변이(rs6940, A>T, T779S)와 유의하게 연관되어, MASLD 진행의 근본적인 분자 요인으로 자리매김하였다. 시험관 내 dsDNA-IFI16 결합 실험과 구조 모델링 결과, IFI16 변이는 야생형(wild-type)과 비교해 dsDNA에 대한 결합 친화도가 더 강하고 안정성이 증가한 것으로 나타났다. 추가적인 하위(downstream) 기전 연구에서는 IFI16 변이가 미토콘드리아 기능장애와 관련된 IFI16-PYCARD-CASP1 경로의 신호전달을 통해 DNA 감지(dna sensing) 매개 염증 신호를 악화시키는 것으로 시사되었다. 결론: 본 연구는 전사체 분류(transcriptomic classification)를 통해 MASLD 진행에 대한 포괄적 이해를 제시하며, IFI16 변이의 핵심적 역할을 강조한다. IFI16-PYCARD-CASP1 경로를 표적화하는 접근은 MASLD에 대한 새로운 진단 및 치료법 개발의 기반이 될 수 있다.

배경 및 목적: 간의 일차성 암(LC)은 간세포암(HCC)과 간내 담관암(iCCA)을 포함하며, 공통의 발생 발달 계통에서 유래하여 두 질환 사이의 분자적 스펙트럼을 부여한다. 이 분자적 스펙트럼을 규명하기 위해, 환자의 방사선-병리학적 특징과 연관된 전사체 프로파일에 대한 통합 분석을 수행하였다. 접근 및 결과: 우리는 RNA 시퀀싱 프로파일로부터 4가지 LC 아형(LC1–LC4)을 확인하였으며, HCC와 iCCA 사이의 중간 아형들이 존재함을 보여주었다. LC1은 담즙산 대사가 활성화되어 있고, 텔로머라제 역전사효소 프로모터 돌연변이가 있으며, MRI에서 가독세트산(gadoxetic acid) 섭취가 높게 나타나는 전형적인 HCC이다. LC2는 전구세포(progenitor cell)-유사 특성의 발현, 종양 단백질 p53(TP53) 돌연변이, 그리고 MRI에서 조영제 주변의 동맥기 고신호강조(rim arterial-phase hyperenhancement)를 보이는 iCCA-유사 HCC이다. LC3는 주로 소관(SD) 유형인 작은 담관(small duct)과 연관된 HCC-유사 iCCA로, HCC 관련 병인 요인과 연관되어 있다. LC4는 병리학적 특징에 따라 LC4-SD와 LC4-대관(large duct) iCCA로 추가 분류되었으며, 서로 다른 유전적 변화(예: KRAS, 이소시트르산 탈수소효소 1/2(isocitrate dehydrogenase 1/2) 돌연변이, FGF 수용체 2(FGF receptor 2) 융합), 기질(stromal) 유형, 그리고 예후 결과를 보였다. 결론: LC의 분자적 스펙트럼에 대한 우리의 통합적 관점은 전사체, 유전체, 방사선-병리학적 특징과 연관된 아형을 규명할 수 있으며, 이질적인 LC 진행에 대한 기전적 통찰을 제공한다.

목적: 만성 특발성 두드러기(CSU)는 면역 조절 이상과 염증을 포함하는 복잡한 병인 기전을 특징으로 하는 비만세포 매개 피부 질환이다. 마이크로RNA(miRNA)는 다양한 질환에서 중요한 전사 후 조절 인자로 부상해 왔다. 본 연구는 CSU에서 차등 발현된 혈청 miRNA를 조사하고 치료 반응과의 연관성을 규명하고자 하였다. 방법: miRNA 4.0 Array. 차등 발현 miRNA를 확인하였고, 표적 유전자를 예측하며 경로 풍부도(pathway enrichment)를 평가하기 위해 생물정보학적 분석을 수행하였다. 결과: 은 H1AH 비반응성과 omalizumab의 완전 반응 모두와 관련이 있었다. 결론: 은 H1AH 불응성과 omalizumab 반응성의 공통 조절 경로를 시사한다. 이러한 결과는 CSU 병인에 대한 기전적 통찰을 제공하며 맞춤형 치료 접근을 지지한다.

세포 간 미토콘드리아 전달(Intercellular mitochondrial transfer, MT)은 암 생물학에서 변혁적인 소통 축으로 부상하고 있다. 온전한 미토콘드리아 또는 미토콘드리아 구성 요소는 종양 세포, 기질(간질) 요소, 면역 세포 간에 터널링 나노튜브, 세포외 소포, 세포 융합 또는 탐식적 섭취를 통해 교환될 수 있다. 이러한 소기관 교환은 OXPHOS(산화적 인산화)를 회복함으로써 대사적 적응을 가능하게 하고, ATP 생성을 증가시키며, 적대적인 환경에서의 생존을 향상시킨다. 반대로 종양 세포는 세포독성 림프구로부터 미토콘드리아를 탈취함으로써 면역 기능을 약화시키고, 면역 회피와 종양 진행에 기여한다. 이와 같은 수렴되는 대사적 교환은 면역 회피, 전이 잠재력, 그리고 화학요법, 방사선 치료 및 면역요법에 대한 내성을 촉진한다. 미토콘드리아 리포터 단백질과 단일세포 미토콘드리아 게놈 계통(계통도) 매핑을 포함한 최첨단 추적 도구를 통해 MT는 시험관 내(in vitro)뿐 아니라 생체 내(in vivo)에서도 발생함이 밝혀졌다. 미토콘드리아 수송을 차단하도록 설계된 치료 전략, 나노튜브 형성 또는 소포 섭취를 억제하는 전략, 또는 면역 세포의 미토콘드리아 회복력을 강화하는 전략은 종양에 대한 감수성을 높이고 대(對)종양 면역을 회복할 잠재력이 있다. MT에 대한 더 깊은 이해는 암 대사와 세포 간 소통에 대한 새로운 통찰을 제공하며, 향후 치료 혁신의 기반이 되고, 바이오마커이자 치료 표적이라는 잠재적 임상 적용 가능성 또한 제시한다.

【초록 서론】두경부 편평상피세포암종(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)에서의 대사 이질성은 아직 충분히 규명되지 않아, 대사 재프로그래밍이 종양 진행 및 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)에 어떤 방식으로 영향을 미치는지에 대한 이해를 제한하고 있다. 여기에서 우리는 HNSCC에서 대사 프로그램과 면역 회피 기전 간의 상호작용을 밝히고자 하였다. 【방법】우리는 경로 수준의 대사 프로파일링을 사용하여 아홉 개의 독립적인 HNSCC 코호트로부터 얻은 전사체(transcriptomic) 데이터를 통합 분석하였다. 결과는 단일세포 RNA 염기서열분석(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq)과 공간 전사체(spatial transcriptomics)를 통해 검증하고 확장하여, TME 내에서의 세포 계통(trajectory)과 세포 간 상호작용을 지도화하였다. 【결과】컨센서스 클러스터링(consensus clustering) 결과, 세 가지의 구별되는 대사 하위유형(metabolic subtypes, MS1–3)이 확인되었으며, MS3는 당(글리칸, glycan) 관련 경로의 선택적 활성화가 특징이었고 임상 예후가 유의하게 더 불량하였다. scRNA-seq 분석에서는 이러한 당 관련 경로가 주로 종양 침윤 대식세포(tumor-infiltrating macrophages)에서 활성화됨을 확인하였으며, 이들은 리소좀(lysosomal) 및 식세포작용(phagocytic) 활성이 향상되어 있었다. 계통 분석에서는 HNSCC 진행 동안 단핵구(monocyte)-유래 대식세포가 시간-공간적으로 전이되는 양상이 드러났다. 즉, FCN1+ 단핵구 유사 세포에서 시작하여 중간 상태를 거친 후, APOE+ 지질 관련 대식세포(lipid-associated macrophages, LAMs)로 수렴하였다. 특히 이러한 대식세포의 진화는 단계적 종양 진행(stepwise tumor progression)과 밀접하게 일치하였는데, 당 분해 활성을 보이는 전이성 전구세포(transitional precursors)가 초기 단계에서부터 나타났다. 공간적으로는 서로 다른 구조가 관찰되었다. 단핵구 유사 세포는 상피양(epithelial-like) 종양 세포 인근에 위치한 반면, 진화된 LAM은 중간엽양(mesenchymal-like) 특징을 보이는 종양 세포 주변의 틈새(niche)에 우선적으로 침윤하였다. 이 틈새 내에서 리간드-수용체(ligand-receptor) 상호작용 분석 결과, 대사적으로 재프로그래밍된 이 대식세포들은 인접한 종양 섬유아세포(tumor fibroblasts) 및 T 세포와의 세포 간 상호작용(crosstalk)을 통해 면역억제적이며 전이(pro-metastatic) 촉진성인 미세환경을 구축하는 것으로 나타났다. 【결론】종합하면, 본 연구는 종양 관련 대식세포(tumor-associated macrophages)의 대사 재프로그래밍 및 시간-공간적 전이를 규명하며, 지질 관련 표현형으로의 분화가 중간엽양 종양 세포가 풍부한 면역억제적 미세환경을 촉진함을 보여준다. 이러한 결과는 이 대식세포들의 대사적 취약성 및 특정 상호작용을 표적화하는 것이 HNSCC 진행을 억제하기 위한 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다. 【인용 형식】Ji-Hye Choi, Hyo Jung Kim, Bok-Soon Lee, Jin Roh, Hyun Goo Woo, Chul-Ho Kim. Integrative Single-Cell and Spatial Transcriptomics Reveal Metabolic Reprogramming and Spatiotemporal Transition of Macrophages Driving Immune Suppression in Head and Neck Cancer [abstract]. In: Proceedings of the AACR Immuno-Oncology Conference (AACR IO): Discovery and Innovation in Cancer Immunology: Revolutionizing Treatment through Immunotherapy; 2026 Feb 18-21; Los Angeles, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Immunol Res 2026;14(2 Suppl):Abstract nr A051.

코로나19에 대한 전 세계적으로 효과적인 백신의 개발은 특히 바이러스 단백질의 면역우세하지만 변동성이 큰 부위에서 B-세포 반응을 그 보존된 영역으로 전환하는 데 있어 중대한 과제를 안고 있다. 이를 해결하기 위해 고전적 B-세포 에피토프 예측, 단백질-항체 클러스터 도킹, 30명의 백신 접종자 및 회복자에서의 항체 역가 분석을 통합한 전략을 수행한다. 그 결과, BALB/c 마우스에서 강력한 항체 반응을 유도할 수 있고, 알파, 베타, 감마, 델타, 오미크론을 포함한 주요 우려 변이의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 의사바이러스를 효과적으로 중화하는 안정적인 면역우세 및 면역보급성 B-세포 에피토프가 도출된다. 보다 폭넓은 T-세포 기반 면역 반응을 달성하기 위해, 고전적 T-세포 에피토프 예측, 차등주사형 형광분석(differential scanning fluorimetry), 펩타이드-MHC 구조 분석을 통합하여 다면성(promiscuous) T-세포 에피토프를 규명한다. 보존된 MHC-앵커 잔기를 갖는 고유 펩타이드가 확인되며, 이는 MHC-I 및 MHC-II 다양한 하플로타입에 대한 결합을 가능하게 한다. 이러한 펩타이드는 사람 말초혈액 단핵세포에서 강한 인터페론 감마 반응을 유도하고, BALB/c 마우스에서 CD4+ 및 CD8+ T-세포를 모두 활성화함으로써 종 간(cross-species) 효능을 입증한다. 종합하면, 본 연구 결과는 광범위하고 강력한 체액성 및 세포성 면역 반응을 유도하기 위해 면역우세/면역보급성 B-세포 에피토프와 다면성(promiscuous) T-세포 에피토프를 표적하는 혁신적인 백신 전략의 중요성을 강조한다.

배경 및 목적: 대사이상연관 지방간질환(MASLD)은 지방간부터 지방간염(steatohepatitis)에 이르기까지 다양한 연속 스펙트럼의 간 질환을 포괄한다. MASLD의 발생과 진행에 관여하는 유전적, 후성유전적, 환경적 요인들의 복잡한 상호작용은 여전히 명확히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 MASLD의 진행 전반에 걸친 유전체 및 전사체(transcriptomic) 변화에 대한 통합적 이해를 도모하고자 하였다. 방법 및 결과: MASLD 간 조직 샘플에 대해 RNA-Seq 분석(n = 146) 및 전장엑솜염기서열분석(whole-exome sequencing, n = 132)을 수행한 결과, MASLD의 3가지 전사체 아형(G1-G3)을 확인하였으며, 이들은 질환의 병리학적 및 분자적 진행이 단계적으로 이루어지는 양상으로 특징지어졌다. 이 아형들을 구분하는 핵심 특징으로 대식세포(macrophage) 주도의 염증 활성화가 확인되었다. 이러한 아형 구분을 매개하는 대식세포 간 상호작용은 dsDNA 센서 IFI16의 발현 및 유전적 변이(rs6940, A>T, T779S)와 유의하게 연관되어, MASLD 진행의 근본적인 분자 요인으로 자리매김하였다. 시험관 내 dsDNA-IFI16 결합 실험과 구조 모델링 결과, IFI16 변이는 야생형(wild-type)과 비교해 dsDNA에 대한 결합 친화도가 더 강하고 안정성이 증가한 것으로 나타났다. 추가적인 하위(downstream) 기전 연구에서는 IFI16 변이가 미토콘드리아 기능장애와 관련된 IFI16-PYCARD-CASP1 경로의 신호전달을 통해 DNA 감지(dna sensing) 매개 염증 신호를 악화시키는 것으로 시사되었다. 결론: 본 연구는 전사체 분류(transcriptomic classification)를 통해 MASLD 진행에 대한 포괄적 이해를 제시하며, IFI16 변이의 핵심적 역할을 강조한다. IFI16-PYCARD-CASP1 경로를 표적화하는 접근은 MASLD에 대한 새로운 진단 및 치료법 개발의 기반이 될 수 있다.