코로나19에 대한 전 세계적으로 효과적인 백신의 개발은 특히 바이러스 단백질의 면역우세하지만 변동성이 큰 부위에서 B-세포 반응을 그 보존된 영역으로 전환하는 데 있어 중대한 과제를 안고 있다. 이를 해결하기 위해 고전적 B-세포 에피토프 예측, 단백질-항체 클러스터 도킹, 30명의 백신 접종자 및 회복자에서의 항체 역가 분석을 통합한 전략을 수행한다. 그 결과, BALB/c 마우스에서 강력한 항체 반응을 유도할 수 있고, 알파, 베타, 감마, 델타, 오미크론을 포함한 주요 우려 변이의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하는 의사바이러스를 효과적으로 중화하는 안정적인 면역우세 및 면역보급성 B-세포 에피토프가 도출된다. 보다 폭넓은 T-세포 기반 면역 반응을 달성하기 위해, 고전적 T-세포 에피토프 예측, 차등주사형 형광분석(differential scanning fluorimetry), 펩타이드-MHC 구조 분석을 통합하여 다면성(promiscuous) T-세포 에피토프를 규명한다. 보존된 MHC-앵커 잔기를 갖는 고유 펩타이드가 확인되며, 이는 MHC-I 및 MHC-II 다양한 하플로타입에 대한 결합을 가능하게 한다. 이러한 펩타이드는 사람 말초혈액 단핵세포에서 강한 인터페론 감마 반응을 유도하고, BALB/c 마우스에서 CD4+ 및 CD8+ T-세포를 모두 활성화함으로써 종 간(cross-species) 효능을 입증한다. 종합하면, 본 연구 결과는 광범위하고 강력한 체액성 및 세포성 면역 반응을 유도하기 위해 면역우세/면역보급성 B-세포 에피토프와 다면성(promiscuous) T-세포 에피토프를 표적하는 혁신적인 백신 전략의 중요성을 강조한다.

배경 및 목적: 대사이상연관 지방간질환(MASLD)은 지방간부터 지방간염(steatohepatitis)에 이르기까지 다양한 연속 스펙트럼의 간 질환을 포괄한다. MASLD의 발생과 진행에 관여하는 유전적, 후성유전적, 환경적 요인들의 복잡한 상호작용은 여전히 명확히 규명되지 않았다. 본 연구에서는 MASLD의 진행 전반에 걸친 유전체 및 전사체(transcriptomic) 변화에 대한 통합적 이해를 도모하고자 하였다. 방법 및 결과: MASLD 간 조직 샘플에 대해 RNA-Seq 분석(n = 146) 및 전장엑솜염기서열분석(whole-exome sequencing, n = 132)을 수행한 결과, MASLD의 3가지 전사체 아형(G1-G3)을 확인하였으며, 이들은 질환의 병리학적 및 분자적 진행이 단계적으로 이루어지는 양상으로 특징지어졌다. 이 아형들을 구분하는 핵심 특징으로 대식세포(macrophage) 주도의 염증 활성화가 확인되었다. 이러한 아형 구분을 매개하는 대식세포 간 상호작용은 dsDNA 센서 IFI16의 발현 및 유전적 변이(rs6940, A>T, T779S)와 유의하게 연관되어, MASLD 진행의 근본적인 분자 요인으로 자리매김하였다. 시험관 내 dsDNA-IFI16 결합 실험과 구조 모델링 결과, IFI16 변이는 야생형(wild-type)과 비교해 dsDNA에 대한 결합 친화도가 더 강하고 안정성이 증가한 것으로 나타났다. 추가적인 하위(downstream) 기전 연구에서는 IFI16 변이가 미토콘드리아 기능장애와 관련된 IFI16-PYCARD-CASP1 경로의 신호전달을 통해 DNA 감지(dna sensing) 매개 염증 신호를 악화시키는 것으로 시사되었다. 결론: 본 연구는 전사체 분류(transcriptomic classification)를 통해 MASLD 진행에 대한 포괄적 이해를 제시하며, IFI16 변이의 핵심적 역할을 강조한다. IFI16-PYCARD-CASP1 경로를 표적화하는 접근은 MASLD에 대한 새로운 진단 및 치료법 개발의 기반이 될 수 있다.