뉴로키닌-1 수용체(NK1R)는 스트레스 조절과 신경염증에서의 역할 때문에 주요우울장애에 대한 잠재적 표적 으로서 연구되어 왔다. 그러나 NK1R 길항제의 임상시험 결과는 일관되지 않아, 이러한 결과가 치료 표적으로서의 NK1R 자체의 한계를 반영하는 것인지, 또는 시험된 임상 후보물질에 내재된 결함에 기인하는 것인지가 불명확하다. 이전에 개발된 NK1R 길항제의 대부분은 수용체 결합을 강화하는 3,5-bis-trifluoromethylphenyl 기를 포함하지만, 이는 약물 대사, 약동학 또는 수용체 상호작용에도 영향을 미쳐 치료 효능에 잠재적으로 영향을 줄 수 있다. 구조적으로 구별되는 NK1R 길항제가 서로 다른 항우울 잠재력을 보이는지 여부는 아직 열린 질문이다. 본 연구에서는 계산적 접근법을 사용하여 3,5-bis-trifluoromethylphenyl 기를 결여한 NK1R 길항제를 식별하고, 우울증의 전임상 모델에서 그 효과를 평가하였다. 여러 화합물이 NK1R 길항 활성을 보이며 우울 유사 행동을 감소시켰고, 화합물 #15가 가장 두드러진 효과를 나타냈다. 분자 도킹과 분자 동역학 시뮬레이션 결과, 화합물 #15는 Asn109와의 수소 결합 상호작용 및 His197과의 π-π 적층을 특징으로 하는 뚜렷한 결합 양식을 보였으며, 이는 NK1R 조절에 영향을 줄 수 있는 구조적 차이를 시사한다. 이러한 결과는 구조적으로 다양한 NK1R 길항제가 전임상 모델에서 행동과 신경염증 반응을 조절할 잠재력을 지님을 뒷받침한다. 이러한 구조적 차이가 임상적 결과와 어떤 관련이 있는지는 아직 규명되어야 하나, 본 연구는 주요우울장애의 맥락에서 화학적으로 새로운 NK1R 길항제를 추가로 탐색하기 위한 예비적 기반을 제공한다.

만성 스트레스는 우울증 발병 위험을 증가시키며, 시상하부 상구(epithalamus)의 핵인 habenula(핵반)는 다양한 신경정신질환과 관련되어 있다. 본 연구에서는 14일간 만성 구속 스트레스를 받은 랫드에서 habenula의 전사체(transcriptome)를 전장유전체 수준의 유전자 발현 분석(genome-wide gene expression analysis)을 이용하여 분석하였다. 그 결과, 만성 스트레스의 영향을 받는 379개의 차등 발현 유전자(differentially expressed genes, DEGs)를 확인하였다. 이 유전자들은 유전자 및 유전체 백과사전(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) 경로 분석에서 신경활성 리간드-수용체 상호작용, cAMP(cyclic adenosine monophosphate) 신호전달 경로, 일주기 동조(circadian entrainment), 그리고 시냅스 신호전달에 대해 농축(enriched)되었으며, 유전자 온톨로지(Gene Ontology) 분석에서는 코르티코스테로이드(corticosteroids)에 대한 반응, 지질 수송의 양성 조절(positive regulation of lipid transport), 전진(anterograde) 경유(전-시냅스) 시냅스 간 신호전달(anterograde trans-synaptic signaling), 화학 시냅스 전달(chemical synapse transmission)과 관련하여 반응을 보였다. DEGs에 대한 단백질-단백질 상호작용 네트워크 분석에 기반하여, 신경활성 리간드-수용체 상호작용, 일주기 동조, 그리고 콜린성(cholinergic) 시냅스 관련 하위 클러스터(subclusters)를 확인하였다. 또한 최근 발표된 단일세포 RNA 시퀀싱 연구(GSE137478)를 사용하여 평가한 DEGs의 세포 유형 및 habenular(핵반) 부위별 발현 양상은, 신경활성 리간드-수용체 상호작용 및 시냅스 간(trans-synaptic) 신호전달과 관련된 DEGs가 내측 medial habenular 뉴런에서 매우 풍부하게 농축되어 있음을 강력히 시사한다. 종합하면, 본 연구의 결과는 habenula의 스트레스 반응과 만성 스트레스 유발 우울 행동의 발현에 중요한 역할을 할 수 있는 유용한 분자 표적의 집합을 제공한다.